Genetik | Det er videnskaben om arvelighed

DNA

Levende væsener består af millioner af små selvstændige komponenter, der kaldes celler. Inde i hver celle findes lange og komplekse molekyler, der kaldes desoxyribonukleinsyre, kort sagt DNA. Noget af DNA'et gemmer information til fremstilling af proteiner. De dele af DNA, der gør dette, kaldes gener. Mennesker ser forskellige ud fra hinanden, hovedsagelig fordi de har forskellige versioner af det menneskelige sæt af gener.

En stor del af DNA'et (mere end 98 % for mennesker) er imidlertid ikke-kodende DNA. Disse dele tjener ikke som mønstre for proteinsekvenser. Det, det gør, er at kode for vigtige ikke-proteininformationer. Eksempler herpå er forskellige vigtige RNA-molekyler og "stilladserende" dele som centromerer og telomerer.

Alle celler i det samme levende væsen har det samme DNA, men kun en del af det bruges i hver celle. F.eks. er nogle gener, der fortæller, hvordan dele af leveren skal laves, slukket i hjernen. Hvilke gener der bruges, kan også ændre sig over tid. F.eks. bruges en masse gener af et barn tidligt i graviditeten, som ikke bruges senere.

En person har to kopier af hvert gen, en fra sin mor og en fra sin far. Der kan være flere typer af et enkelt gen, som giver forskellige instruktioner: En version kan medføre, at en person får blå øjne, mens en anden kan medføre, at han/hun får brune øjne. Disse forskellige versioner er kendt som genets alleler.

Da et levende væsen har to kopier af hvert gen, kan det have to forskellige alleler af det på samme tid. Ofte vil den ene allel være dominerende, hvilket betyder, at det levende væsen ser ud og opfører sig, som om det kun havde den ene allel. Den allel, der ikke er udtrykt, kaldes recessiv. I andre tilfælde ender man med noget midt imellem de to muligheder. I det tilfælde kaldes de to alleler for co-dominante.

De fleste af de egenskaber, som du kan se hos et levende væsen, har mere end ét gen, der påvirker dem. Og mange gener har flere virkninger på kroppen, fordi deres funktion ikke har den samme virkning i hvert væv. De mange virkninger af et enkelt gen kaldes pleiotropisme. Hele sættet af gener kaldes genotypen, og genernes samlede virkning på kroppen kaldes fænotypen. Dette er nøglebegreber inden for genetik.

 
En model af et DNA-molekyle.  

Genetikkens historie

Præ-mendelske idéer

Vi ved, at mennesket begyndte at opdrætte husdyr fra tidlig tid, sandsynligvis før landbruget blev opfundet. Vi ved ikke, hvornår arvelighed først blev opfattet som et videnskabeligt problem. Grækerne, og især Aristoteles, studerede levende væsener og fremsatte idéer om reproduktion og arvelighed.

Imre Festetics, der udgav værker på tysk i første del af det 19. århundrede, var helt glemt indtil for nylig. Han beskrev flere regler for genetisk arv i sit værk Die genetische Gesätze der Natur, 1819 (Naturens genetiske lov). Hans anden lov er den samme som Mendels. I sin tredje lov udviklede han de grundlæggende principper for mutation. Ingen af de historier om genetik, der er udgivet i det 20. århundrede, nævner ham.

Den mest omtalte idé før Mendel var nok Charles Darwins idé om pangenese, som bestod af to dele. Den første, at vedvarende arvelige enheder blev videregivet fra en generation til en anden, var helt rigtig. Den anden var hans idé om, at de blev genopfyldt af "gemmoler" fra det somatiske (kropsvæv). Dette var helt forkert og spiller ingen rolle i videnskaben i dag. Darwin havde ret i én ting: Hvad der end sker i evolutionen, må det ske ved hjælp af arvelighed, og derfor er en præcis videnskab om genetik grundlæggende for evolutionsteorien. Det tog mange år at organisere denne "parring" mellem genetik og evolution. Det resulterede i den moderne evolutionære syntese.

Mendelsk genetik

De grundlæggende regler for genetik blev opdaget af Imre Festetics, en godsejer (1764-1847), og en munk ved navn Gregor Mendel omkring 1865. I tusindvis af år havde folk bemærket, hvordan nogle træk hos forældrene går i arv til deres børn. Mendels arbejde var dog anderledes, fordi han udformede sine eksperimenter meget omhyggeligt.

I sine eksperimenter undersøgte Mendel, hvordan egenskaber blev videregivet i ærteplanter. Han startede sine krydsninger med planter, der var sande, og talte de karakterer, der var enten/eller i naturen (enten høje eller korte). Han avlede et stort antal planter og udtrykte sine resultater numerisk. Han brugte testkrydsninger til at afsløre tilstedeværelsen og andelen af recessive karakterer.

Mendel forklarede resultaterne af sit eksperiment ved hjælp af to videnskabelige love:

• 1. Faktorer, senere kaldet gener, forekommer normalt parvis i almindelige kropsceller, men adskilles under dannelsen af kønsceller. Disse faktorer bestemmer organismens egenskaber og nedarves fra forældrene. Når kønscellerne dannes ved meiose, adskilles de to faktorer. En gamet får kun den ene eller den anden. Dette kaldte Mendel for segregationsloven.
• 2. Alleler af forskellige gener adskilles uafhængigt af hinanden, når der dannes kønsceller. Dette kalder han loven om uafhængig sortering. Mendel mente altså, at forskellige egenskaber nedarves uafhængigt af hinanden. Vi ved nu, at dette kun er sandt, hvis generne ikke befinder sig på det samme kromosom, og i så fald er de ikke forbundet med hinanden.

Mendels love var med til at forklare de resultater, han observerede hos sine ærteplanter. Senere opdagede genetikere, at hans love også gjaldt for andre levende væsener, selv mennesker. Mendels resultater fra sit arbejde med ærteplanterne i haven var med til at grundlægge genetik. Hans bidrag var ikke begrænset til de grundlæggende regler, som han opdagede. Mendels omhyggelighed med hensyn til at kontrollere forsøgsbetingelserne og hans opmærksomhed på sine numeriske resultater satte en standard for fremtidige eksperimenter. I årenes løb har videnskabsmænd ændret og forbedret Mendels idéer. Men videnskaben om genetik ville ikke være mulig i dag uden Gregor Mendels tidlige arbejde.

Mellem Mendel og den moderne genetik

Mellem Mendels arbejde og 1900 blev grundlaget for cytologien, studiet af celler, udviklet. De opdagede kendsgerninger om kernen og celledeling var afgørende for, at Mendels arbejde kunne forstås korrekt.

1832: Barthélémy Dumortier, den første til at observere celledeling i en flercellet organisme.

1841, 1852: Robert Remak (1815-1865), en jødisk polsk-tysk fysiolog, var den første person, der fastslog grundlaget for cellebiologien: at celler kun stammer fra andre celler. Dette blev senere populariseret af den tyske læge Rudolf Virchow (1821-1902), som brugte den berømte sætning omnis cellula e cellula, hvilket betyder: alle celler stammer fra andre celler.

1865: Gregor Mendels artikel, Experiments on plant hybridization, blev offentliggjort.

1876: Meiosen blev opdaget og beskrevet for første gang i søpindsvinæg af den tyske biolog Oscar Hertwig (1849-1922).

1878-1888: Walther Flemming og Eduard Strasburger beskriver kromosomernes adfærd under mitose.

1883: Den belgiske zoolog Edouard van Beneden (1846-1910) beskrev meiose på kromosomniveau i æg af Ascaris (rundorm).

1883: Den tyske zoolog Wilhelm Roux (1850-1924) indså betydningen af kromosomernes lineære struktur. Opdelingen i to lige store langsgående halvdele betød, at hver dattercelle fik det samme kromosomkomplement. Derfor var kromosomer bærere af arvelighed.

1889: Den hollandske botaniker Hugo de Vries foreslår, at "arv af specifikke egenskaber i organismer kommer i partikler" og kalder sådanne partikler for (pan)gener.

1890: Den tyske biolog August Weismann (1834-1914) beskrev i 1890 meiosens betydning for reproduktion og arvelighed. Han bemærkede, at to celledelinger var nødvendige for at omdanne en diploid celle til fire haploide celler, hvis antallet af kromosomer skulle bevares.

1902-1904: Theodor Boveri (1862-1915), en tysk biolog, henledte i en række artikler opmærksomheden på overensstemmelsen mellem kromosomernes adfærd og Mendels resultater. Han sagde, at kromosomer var "uafhængige enheder, som bevarer deres uafhængighed selv i den hvilende kerne ... Det, der kommer ud af kernen, er det, der kommer ind i den".

1903: Walter Sutton foreslog, at kromosomer, som er adskilt på Mendelsk vis, er arvelige enheder. Edmund B. Wilson (1856-1939), Suttons lærer, var forfatter til en af de mest berømte lærebøger i biologi. Wilson kaldte denne idé for Sutton-Boveri-hypotesen.

På dette tidspunkt blev cytologiens opdagelser kombineret med Mendels genopdagede ideer til en fusion kaldet cytogenetik (cyto = celle; genetik = arvelighed), som er blevet videreført til i dag.

Genopdagelse af Mendels arbejde

I løbet af 1890'erne begyndte flere biologer at lave forsøg med avl, og snart blev Mendels resultater kopieret, endnu før hans artikler var blevet læst. Carl Correns og Hugo de Vries var de vigtigste genopdækkere af Mendels skrifter og love. Begge anerkendte Mendels prioritet, selv om det er sandsynligt, at de Vries ikke forstod sine egne resultater, før han havde læst Mendel. Selv om Erich von Tschermak oprindeligt også blev krediteret for genopdagelsen, er dette ikke længere accepteret, fordi han ikke forstod Mendels love. Selv om de Vries senere mistede interessen for mendelismen, byggede andre biologer genetik op til en videnskab.

Mendels resultater blev gentaget, og den genetiske sammenkædning blev hurtigt fundet ud af det. William Bateson gjorde måske mest i de tidlige dage for at udbrede Mendels teori. Ordet genetik og anden terminologi stammer fra Bateson.

Mendels eksperimentelle resultater blev senere genstand for en del debat. Fisher analyserede resultaterne af F2-forholdet (anden slægt) og fandt, at de lå utroligt tæt på det nøjagtige forhold på 3 til 1. Det anføres undertiden, at Mendel måske har censureret sine resultater, og at hans syv egenskaber hver især forekommer på et separat kromosompar, hvilket er yderst usandsynligt, hvis de var valgt tilfældigt. Faktisk forekommer de gener, som Mendel undersøgte, kun i fire koblingsgrupper, og kun ét genpar (ud af 21 mulige) er tæt nok på hinanden til at vise afvigelse fra uafhængig sortering; dette er ikke et par, som Mendel undersøgte.

 
Gregor Mendel, faderen til den moderne genetik.  

Genetiske værktøjer

Mutationer

Under DNA-replikationsprocessen opstår der undertiden fejl. Disse fejl, kaldet mutationer, kan have en indvirkning på en organismes fænotype. Dette har normalt igen en indvirkning på organismens fitness, dvs. dens evne til at leve og formere sig med succes.

Fejlprocenten er normalt meget lav - en fejl for hver 10-100 millioner baser - på grund af DNA-polymerasernes evne til at "læse korrektur". Fejlprocenten er tusind gange højere i mange vira. Fordi de er afhængige af DNA- og RNA-polymeraser, som ikke kan læse korrektur, får de højere mutationsrater.

Processer, der øger hastigheden af ændringer i DNA, kaldes mutagene. Mutagene kemikalier øger antallet af fejl i DNA-replikationen, ofte ved at forstyrre baseparringens struktur, mens UV-stråling fremkalder mutationer ved at beskadige DNA-strukturen. Kemiske skader på DNA forekommer også naturligt, og cellerne bruger DNA-reparationsmekanismer til at reparere fejlmatchninger og brud i DNA'et - men nogle gange lykkes det ikke desto mindre ikke at få DNA'et tilbage til sin oprindelige sekvens.

I organismer, der bruger kromosomale krydsninger til at udveksle DNA og rekombinere gener, kan fejl i tilpasningen under meiosen også forårsage mutationer. Fejl i crossover er særligt sandsynlige, når ensartede sekvenser får partnerkromosomer til at tage en forkert tilpasning; dette gør nogle regioner i genomer mere tilbøjelige til at mutere på denne måde. Disse fejl skaber store strukturelle ændringer i DNA-sekvensen - duplikeringer, inversioner eller sletninger af hele regioner eller utilsigtet udveksling af hele dele mellem forskellige kromosomer (kaldet translokation).

Punnett-kvadrater

Punnett-kvadrater er udviklet af Reginald Punnett og bruges af biologer til at bestemme sandsynligheden for, at afkommet har en bestemt genotype.

		Mødre
		B	b
Fædrene	B	BB	Bb
	b	Bb	bb

Hvis B repræsenterer allelen for sort hår og b repræsenterer allelen for hvidt hår, vil afkommet af to Bb-forældre have 25 % sandsynlighed for at have to alleler for hvidt hår (bb), 50 % for at have en af hver af dem (Bb) og 25 % for kun at have alleler for sort hår (BB).

Stamtavle

Genetikere (biologer, der studerer genetik) bruger stamtavler til at registrere træk hos personer i en familie. Ved hjælp af disse diagrammer kan genetikere undersøge, hvordan et træk nedarves fra person til person.

Genetikere kan også bruge stamtavler til at forudsige, hvordan egenskaber vil blive videregivet til fremtidige børn i en familie. Genetiske rådgivere er f.eks. fagfolk, der arbejder med familier, som kan blive ramt af genetiske sygdomme. Som en del af deres arbejde udarbejder de stamtavler for familien, som kan bruges til at undersøge, hvordan sygdommen kan nedarves.

Tvillingundersøgelser

Da mennesker ikke kan opdrættes eksperimentelt, må menneskets genetik studeres på andre måder. En nyere metode er at studere det menneskelige genom. En anden metode, der er mange år ældre, er at undersøge tvillinger. Enæggede tvillinger er naturlige kloner. De bærer de samme gener, og de kan bruges til at undersøge, hvor meget arvelighed bidrager til det enkelte menneske. Undersøgelser med tvillinger har været ganske interessante. Hvis vi laver en liste over karakteristiske træk, finder vi ud af, at de varierer i hvor meget de skyldes arvelighed. F.eks:

• Øjenfarve: helt arvelig
• Vægt, højde: delvist arveligt, delvist miljømæssigt
• Hvilket sprog en person taler: helt og holdent miljømæssigt.

Undersøgelserne udføres på følgende måde. Man tager en gruppe enæggede tvillinger og en gruppe tveæggede tvillinger. Mål dem for forskellige egenskaber. Lav en statistisk analyse (f.eks. variansanalyse). Dette fortæller dig, i hvilket omfang egenskaben er arvelig. De træk, der er delvist arvelige, vil være betydeligt mere ens hos enæggede tvillinger. Undersøgelser som denne kan videreføres ved at sammenligne enæggede tvillinger, der er opvokset sammen, med enæggede tvillinger, der er opvokset under forskellige omstændigheder. Det giver et overblik over, hvor meget omstændighederne kan ændre resultaterne for genetisk identiske personer.

Den person, der først foretog tvillingeundersøgelser, var Francis Galton, Darwins halvfætter, som var grundlægger af statistik. Hans metode var at følge tvillinger gennem deres livshistorie og foretage mange forskellige slags målinger. Selv om han kendte til mono- og dizygotiske tvillinger, forstod han desværre ikke den reelle genetiske forskel. Tvillingestudier af den moderne art kom først frem i 1920'erne.

 
Et eksempel på en stamtavle.  


Genduplikation muliggør diversificering ved at give redundans: et gen kan mutere og miste sin oprindelige funktion uden at skade organismen.  

Genetik af prokaryoter og vira

Genetik af bakterier, archaea og vira er et vigtigt forskningsområde. Bakterier deler sig for det meste ved aseksuel celledeling, men har en form for køn ved horisontal genoverførsel. Bakteriekonjugering, transduktion og transformation er deres metoder. Desuden er den fuldstændige DNA-sekvens af mange bakterier, arkæer og vira nu kendt.

Selv om mange bakterier fik fælles og specifikke navne, som Staphylococcus aureus, er hele idéen om en art temmelig meningsløs for en organisme, som ikke har køn og krydsning af kromosomer. I stedet har disse organismer stammer, og det er sådan, de identificeres i laboratoriet.

 

Gener og udvikling

Genekspression

Genekspression er den proces, hvorved den arvelige information i et gen, sekvensen af DNA-basepar, bliver til et funktionelt genprodukt, f.eks. protein eller RNA. Den grundlæggende idé er, at DNA transskriberes til RNA, som derefter oversættes til proteiner. Proteinerne udgør mange af strukturerne og alle enzymerne i en celle eller organisme.

Flere trin i genekspressionsprocessen kan moduleres (indstilles). Dette omfatter både transkriptionen og  translationen og den endelige foldede tilstand af et protein. Genregulering aktiverer og slukker gener og kontrollerer således celledifferentiering og morfogenese. Genregulering kan også tjene som grundlag for evolutionære ændringer: kontrol af tidspunktet, placeringen og mængden af genekspression kan have en dybtgående virkning på organismens udvikling. Udtrykket af et gen kan variere meget i forskellige væv. Dette kaldes pleiotropisme, et udbredt fænomen inden for genetik.

Alternativ splejsning er en moderne opdagelse af stor betydning. Det er en proces, hvor der fra et enkelt gen kan dannes et stort antal varianter af proteiner. Et bestemt Drosophila-gen (DSCAM) kan splejses alternativt til 38.000 forskellige mRNA-molekyler.

Epigenetik og kontrol af udvikling

Epigenetik er studiet af ændringer i genaktivitet, som ikke skyldes ændringer i DNA-sekvensen. Det er studiet af genekspression, dvs. den måde, hvorpå generne skaber deres fænotypiske virkninger.

Disse ændringer i genaktiviteten kan vare ved i resten af cellens liv og kan også vare ved i mange generationer af celler gennem celledelinger. Der sker dog ingen ændring i organismens underliggende DNA-sekvens. I stedet får ikke-arvelige faktorer organismens gener til at opføre sig (udtrykke sig) anderledes.

Hox-generne er et kompleks af gener, hvis proteiner binder sig til de regulatoriske regioner af målgenerne. Målgenerne aktiverer eller undertrykker derefter celleprocesser for at styre organismens endelige udvikling.

Ekstranuklear arv

Der er nogle former for arvelighed, som sker uden for cellekernen. Den normale arv sker fra begge forældre via kromosomerne i kernen af en befrugtet ægcelle. Der findes andre former for arv end denne.

Organelle arvelighed

Mitokondrier og kloroplaster bærer selv en del DNA. Deres sammensætning er bestemt af gener i kromosomerne og gener i organellen. Carl Correns opdagede et eksempel i 1908. Fireklokkeplanten, Mirabilis jalapa, har blade, der kan være hvide, grønne eller brogede. Correns opdagede, at pollen ikke havde nogen indflydelse på denne arv. Farven bestemmes af gener i kloroplasterne.

Infektiøs arvelighed

Dette skyldes et symbiotisk eller parasitært forhold til en mikroorganisme.

Virkning på moderen

I dette tilfælde transskriberes kernegener i den kvindelige gamet. Produkterne ophobes i ægcytoplasmaet og har en virkning på det befrugtede ægs tidlige udvikling. En snegls, Limnaea peregra, vikling er bestemt på denne måde. Højrehåndede sneglehuse er genotyperne Dd eller dd, mens venstrehåndede sneglehuse er dd.

Det vigtigste eksempel på moderlig effekt er i Drosophila melanogaster. Proteinproduktet fra gener med moderskabseffekt aktiverer andre gener, som igen aktiverer endnu flere gener. Dette arbejde blev belønnet med Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1995.

 

Aspekter af moderne genetik

En stor del af den moderne forskning anvender en blanding af genetik, cellebiologi og molekylærbiologi. Blandt de emner, der har været genstand for Nobelpriser i enten kemi eller fysiologi, kan nævnes:

• Alternativ splejsning, hvor et gen koder for en række beslægtede proteinprodukter.
• Genomforskning, sekvensering og analyse af genomers funktion og struktur.
• Genteknologi, ændring af en organismes genom ved hjælp af bioteknologi.
• Mobile genetiske elementer, typer af DNA, der kan ændre placering i genomet.
• Horisontal genoverførsel, hvor en organisme får genetisk materiale fra en anden organisme uden at være afkommet af denne organisme.
• Epigenetik, studiet af ændringer i genaktivitet, som ikke skyldes ændringer i DNA-sekvensen.
• CRISPR: I 2012 foreslog Jennifer Doudna og Emmanuelle Charpentier, at CRISPR-Cas9 (enzymer fra bakterier, der styrer mikrobiel immunitet) kunne bruges til at redigere genomer. Dette er blevet kaldt en af de mest betydningsfulde opdagelser i biologiens historie. De to forskere delte Nobelprisen i kemi i 2020.

Genetik af menneskelig adfærd

Mange velkendte adfærdsforstyrrelser hos mennesker har en genetisk komponent. Det betyder, at arven delvis forårsager adfærden eller gør det mere sandsynligt, at problemet vil opstå. Eksempler herpå er bl.a:

• Autisme
• ADHD (opmærksomhedsforstyrrelse)
• Brug og misbrug af stoffer
• Risikovillighed
• Skizofreni

Desuden er normal adfærd også stærkt påvirket af arvelighed:

• Indlæring og kognitive evner
• Personlighed.

 

Relaterede sider

• ENCODE: den komplette analyse af det menneskelige genom
• Genterapi
• Epigenetik