Genterapi: Definition, metoder og Glybera-eksempel
Genterapi — definition, metoder og Glybera-eksempel: viral vektor, behandling, risici og EU‑godkendelse. Læs om teknikker, effekter og kliniske perspektiver.
Genterapi betyder, at et fungerende gen indsættes i en person, der har et beskadiget gen. Formålet er at erstatte eller supplere den manglende eller defekte genfunktion for at behandle eller forebygge en sygdom. Europa-Kommissionen har tidligere givet markedsføringstilladelse til sådanne behandlinger for bestemte indikationer. Et tidligt eksempel er behandlingen med produktet Glybera, som anvendte en virus som bærer for en fungerende kopi af genet. Europa-Kommissionen gav Glybera markedsføringstilladelse i 2012, men lægemidlets producent trak senere Glybera tilbage fra markedet i 2017 af kommercielle årsager, så det ikke længere er tilgængeligt i hele EU.
Hvordan genterapi virker og de mest anvendte metoder
Når man vil få et nyt gen ind i menneskelige celler, anvendes typisk en af følgende strategier:
- Viral vektor: Virus omprogrammeres til at bære et terapeutisk gen og injiceres i patienten. I denne sammenhæng omtales viruslet ofte som en vektor. Populære vektorer omfatter adeno-associerede vira (AAV), lentivirus og adenovirus.
- Non-viral levering: DNA eller RNA kan også leveres uden virus, fx som nøgent DNA, lipidnanopartikler eller andre kemiske bærere. Disse metoder har ofte lavere effektivitet, men færre immunsvar.
- Ex vivo vs. in vivo: Ved ex vivo fjernes celler fra patienten, genet indføres i cellerne i laboratoriet, og de modificerede celler tilbageføres til patienten. Ved in vivo gives vektoren direkte til patientens væv.
- Genredigering: Teknologier som CRISPR/Cas kan rette eller ændre sekvenser i patientens eget genom i stedet for at indsætte et ekstra gen.
Når en virus anvendes til at bære genet, kaldes den en vektor. Det betyder, at den fungerer som en bærer; genet indsættes i virusgenomet, og viruset leverer det til menneskelige celler. I almindelig parlance omtales indsættelsen af genet ofte som transfektion, men når man arbejder med vira bruger fagfolk ofte betegnelsen "transduktion". Teknikken adskiller sig klart fra en gen-knockout-metode, som typisk ikke anvender en viral vektor, men i stedet fjerner eller inaktiverer genfunktion (fx via CRISPR).
Glybera-eksemplet: målrettet behandling af lipase-mangel
En ud af en million mennesker har beskadigede kopier af det lipase-gen, der er nødvendigt for at nedbryde fedtstoffer. Når lipase-manglen er alvorlig, ophobes fedt i blodet (meget høje triglycerider), hvilket kan føre til gentagne og potentielt livstruende anfald af betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis). Hidtil har den eneste måde at håndtere tilstanden på ofte været en meget fedtfattig diæt og understøttende behandling.
Glybera var designet til at levere en fungerende kopi af genet for lipoproteinlipase (LPL) direkte til muskelceller vha. en adeno-associeret virus-vektor (AAV1). Behandlingen bestod af intramuskulære injektioner, og ideen var, at muskelcellerne skulle producere den manglende enzymaktivitet og dermed nedsætte risikoen for pancreatitis-anfald og reducere blodets triglyceridniveauer. Selvom Glybera blev godkendt som den første genterapi i EU, viste erfaringerne begrænset kommerciel efterspørgsel og varierende effekt i praksis, og produktet blev derfor trukket tilbage.
Sikkerhed, begrænsninger og etiske overvejelser
- Immunsvar: Kroppens immunsystem kan genkende vektoren og skabe antistoffer, hvilket reducerer effekt eller giver bivirkninger.
- Insertionel mutagenese: Visse vektorer kan indsætte genet i værtsgenomet og potentielt aktivere kræftfremkaldende gener, selvom moderne vektorer er designet for at minimere denne risiko.
- Varighed af virkning: Nogle behandlinger giver langvarig effekt efter en enkelt dosis (fx visse AAV-baserede behandlinger), mens andre kræver gentagne doser eller viser aftagende effekt over tid.
- Adgang og omkostninger: Genterapi kan være meget dyrt, hvilket rejser spørgsmål om prioritering, refusion og global adgang.
- Etik og genetisk arv: De fleste kliniske genterapier retter sig mod somatiske celler og påvirker ikke afkom; gengivelsesændringer (germline) er forbundet med betydelige etiske og juridiske begrænsninger i de fleste lande.
Opsummering
Genterapi er en kraftfuld tilgang til at rette genetiske fejl ved at tilføre eller ændre gener i patientens celler. Der findes flere metoder og vektor-typer, hver med fordele og ulemper. Glybera var et tidligt EU-godkendt eksempel på viral vektor-baseret genterapi rettet mod en sjælden lipase-mangel, men produktet blev senere trukket tilbage af kommercielle årsager. Fortsat forskning, forbedrede vektorer og streng regulering bidrager til, at genterapi i dag bliver et stadig mere realistisk behandlingsalternativ for flere arvelige og alvorlige sygdomme.
Genterapi ved hjælp af en adenovirusvektor. Et nyt gen indkapsles i en virus, som derefter indkapsles i et menneske. Hvis behandlingen er vellykket, vil det nye gen danne et fungerende enzym, som vil behandle sygdommen.
Kina
Kina var det første land, der godkendte kommerciel produktion af genterapi i 2003. Denne genterapi er til behandling af pladecellecancer i hoved og hals (HNSCC) - en kræftform, der udgør 10 % af alle nye kræfttilfælde i Kina. Der er 2,5 millioner nye kræftpatienter hvert år i Kina.
Verdens første kommercielle genterapi, der sælges under varemærket Gendicine, bruger også en virus til at indsætte genet i det menneskelige genom.
Tidligere
Man talte om muligheden for genterapi, så snart man kendte til DNA's og RNA's rolle. Den første specifikke publikation blev offentliggjort i 1972.
Fremtidige
Mange andre typer genterapi er i forsøgsfasen. Det er klart, at en cyklus af begivenheder vil være en del af den fremtidige kliniske medicin: DNA-sekvensanalyse > identificering af defekte gener > reparation af generne med genterapi eller gen knockout. Der er undertiden problemer med bivirkninger; disse kan blive opdaget i forsøgsfasen. Der findes nu en database, som indeholder en liste over alle kendte kliniske forsøg.
Spørgsmål og svar
Spørgsmål: Hvad er genterapi?
A: Genterapi er en proces, hvor man indsætter et fungerende gen til erstatning for et beskadiget gen hos patienten.
Spørgsmål: Hvilket produkt har Europa-Kommissionen godkendt til genterapi?
A: Europa-Kommissionen har godkendt produktet Glybera til genterapi.
Spørgsmål: Hvordan behandler Glybera den genetiske lidelse?
A: Glybera anvender en virus til at inficere muskelceller med en fungerende kopi af genet til behandling af den genetiske lidelse.
Spørgsmål: Hvad er lipase-genet, og hvorfor er det vigtigt?
A: Lipase-genet er et gen, der er nødvendigt for at nedbryde fedtstoffer. Det er vigtigt, fordi beskadigede kopier af genet kan medføre, at der ophobes fedt i blodet, hvilket kan føre til pancreatitis, som er livstruende.
Spørgsmål: Hvilken teknik bruger Glybera til genterapi?
A: Glybera anvender transfektionsteknikken, hvor den virale vektor klistrer genet ind i menneskelige celler.
Spørgsmål: Hvad er en viral vektor?
A: En viral vektor er en bærer, der bærer genetisk materiale ind i celler.
Q: Hvordan adskiller transfektionsteknikken sig fra gen knockout-teknikken?
Svar: Ved transfektionsteknikken anvendes en viral vektor til at indsætte en fungerende kopi af genet, hvorimod der ved gen knockout-teknikken ikke anvendes en viral vektor. Målet med gen knockout-teknikken er at fjerne eller deaktivere et gen.
Søge