Ikke-kodende DNA (junk-DNA): Definition, funktioner og betydning

Ikke-kodende DNA (junk-DNA): Læs om definition, funktioner, regulerende RNA, genomets rolle og betydning for evolution, sygdomme og moderne genforskning.

Ikke-kodende DNA-sekvenser er de dele af en organismes DNA, som ikke koder for proteinsekvenser.

Noget af det ikke-kodende DNA transskriberes til funktionelle ikke-kodende RNA-molekyler (f.eks. transfer-RNA, ribosomalt RNA og regulerende RNA'er), mens andre ikke transskriberes eller giver anledning til RNA-transskriptioner med ukendt funktion. Mængden af ikke-kodende DNA varierer meget fra art til art. F.eks. består over 98 % af det menneskelige genom af ikke-kodnings-DNA, mens kun ca. 2 % af et typisk bakteriegenom består af ikke-kodnings-DNA.

Oprindeligt havde en stor del af det ikke-kodende DNA ingen kendt biologisk funktion. Det blev kendt som "junk-DNA", især i pressen. Det har imidlertid i årevis været kendt, at mange ikke-kodende sekvenser er funktionelle. Det drejer sig bl.a. om gener for funktionelle RNA-molekyler og DNA-sekvenser såsom "startreplikationssignaler", centromerer og telomerer.

Andre ikke-kodende sekvenser har sandsynlige, men endnu ikke opdagede, funktioner. Dette kan udledes af den store grad af sekvenslighed, der ses i forskellige arter af DNA.

ENCODE-projektet (Encyclopedia of DNA Elements) antydede i september 2012, at over 80 % af DNA'et i det menneskelige genom "tjener et eller andet formål, biokemisk set". Denne konklusion blev stærkt kritiseret af nogle andre forskere.

Hvad ligger i begrebet ikke-kodende DNA?

Ikke-kodende DNA omfatter mange forskellige typer sekvenser, som ikke bliver oversat til proteiner. Det inkluderer blandt andet:

• Gener for funktionelle RNA-molekyler (fx tRNA, rRNA, snRNA, snoRNA, microRNA, piRNA og lange ikke-kodende RNA'er, lncRNA).
• Regulatoriske elementer, fx promotere, enhancere, silencer-sekvenser og insulatorer, som styrer, hvor og hvornår proteinkodende gener udtrykkes.
• Introns — ikke-kodende sekvenser inden for proteinkodende gener, som fjernes ved splejsning.
• Repetitive sekvenser og transposoner (mobile DNA-elementer), pseudogener og satellit-DNA.
• Strukturelle elementer, fx origins of replication, centromerer og telomerer, som er vigtige for kromosomernes stabilitet og celledeling.

Funktioner og biologisk betydning

Ikke-kodende DNA har en række kendte og formodede funktioner:

• Regulering af genudtryk: Enhancere og promotere binder transkriptionsfaktorer og bestemmer geners aktivitet i forskellige celler og under forskellige betingelser.
• RNA-baserede funktioner: microRNA'er og andre små RNA'er regulerer mRNA-stabilitet og oversættelse; lncRNA'er kan modulere kromatinstruktur eller fungere som scaffold for proteinkomplekser.
• Strukturel rolle: Centromerer og telomerer er afgørende for korrekt adskillelse af kromosomer og for at beskytte kromosomender.
• Kromatin- og nukleotypestruktur: DNA-sekvenser uden kodende funktion kan påvirke nukleotidens organisering, histonmodifikationer og adgang for transkriptionsmaskineri.
• Evolutionært reservoir: Pseudogener og mobile elementer kan være kilde til nye funktioner ved mutation og omarrangeringer.

Genome variabilitet og det såkaldte "C‑value paradox"

Den totale mængde DNA (genomstørrelsen) korrelerer dårligt med organismens kompleksitet — et fænomen ofte kaldet C‑value paradox. En stor del af variationen skyldes opbygning af gentagelser og transposoner. Fx kan planter og nogle encellede organismer have langt større genom end mennesker, uden at det betyder større biologisk kompleksitet.

Hvordan vurderer man om ikke-kodende DNA er funktionelt?

Der er flere tilgange:

• Komparativ genetik: Sekvenser der er bevaret (konserveret) mellem arter antyder selektion og funktionel betydning.
• Biokemiske assays: RNA-sekventering (RNA‑seq) viser transskription; ChIP‑seq, ATAC‑seq og DNase‑seq afslører binding af proteiner og åben kromatin.
• Genetiske eksperimenter: Mutationsstudier og CRISPR‑baserede deletioner kan vise effekt på genudtryk, cellefunktion eller organismens fænotype.
• Populationgenetik: Mønstre af variation og udvalgsstyrke i populationer kan indikere funktionel betydning.

Betydning for sundhed og sygdom

Variation i ikke-kodende DNA kan medføre sygdom. Mange sygdomsassocierede varianter fundet i genome-wide association studies (GWAS) ligger i ikke-kodende regioner og kan påvirke genregulering. Eksempler inkluderer regulatoriske mutationer, der fører til forkert genudtryk i udvikling eller cancer, samt repeat-ekspansioner, der forårsager neurologiske sygdomme.

Debatten om "junk DNA" og ENCODE

ENCODE-projektet rapporterede i 2012, at en stor del af det menneskelige genom viste biokemisk aktivitet (fx transkription eller proteiner bindende), og formulerede dette som at >80 % "tjener et eller andet formål, biokemisk set". Kritikken gik på, at biokemisk aktivitet ikke nødvendigvis svarer til biologisk funktion i organismen: tilfældig eller støy-agtig transkription og tilfældig binding kan give signaler i eksperimenter uden at være selektivt bevaret eller funktionelt vigtige. Mange forskere har derfor efterfølgende peget på strengere definitioner af "funktion" — fx evolutionær bevarelse eller dokumenterbar effekt på organismen — og estimeret, at den andel af genomet der er evolutionært konserveret og funktionel, er langt lavere (måske i størrelsesordenen nogle få procent op til måske 10–15 % afhængigt af metoden).

Fremtidige udsigter

Forskningen i ikke-kodende DNA er et aktivt område. Bedre funktionelle assays (fx storskala CRISPR-interferens / deletion), detaljeret sammenlignende genomik og single-cell‑teknologier vil hjælpe med at skelne funktionelle elementer fra biokemisk støj. Forståelsen af ikke-kodende DNA har direkte betydning for fortolkning af genetiske data i klinikken, for udvikling af genregulerende terapier og for vores overordnede indsigt i genregulation og evolution.

Selvom mange ikke-kodende sekvenser nu har påviste funktioner, er der fortsat store dele af genomet, hvis betydning enten er begrænset, kontekstafhængig eller endnu ukendt — derfor er betegnelsen "junk-DNA" i dag for simpel i beskrivelser af genomets kompleksitet.

Spørgsmål og svar

Spørgsmål: Hvad er ikke-kodende DNA?

Sp: Hvor stor er mængden af ikke-kodende DNA i forskellige arter?

Spørgsmål: Hvad troede man oprindeligt, at ikke-kodende DNA havde til formål?

Spørgsmål: Er der nogen funktioner forbundet med nogle typer af ikke-kodendeDNA?

Spørgsmål: Er det muligt, at nogle typer af ikke-kodendeDNA har funktioner, der endnu ikke er blevet opdaget?

Spørgsmål: Hvad tyder ENCODE-projektet på om procentdelen af nyttigt/funktionelt ikke-kodendeDNA hos mennesker?

Spørgsmål: Blev denne konklusion accepteret af alle forskere, eller var der kritik af dette forslag?

Søg efter bogstav