Rang som oberst
I kongressen havde Sickles sluttet sig til Sydstatsdemokraterne og var selv en slavevenesindet demokrat. Men efter krigsudbruddet blev Sickles pludselig prounionistisk. Hans sidste mødeperiode i Kongressen var slut i marts, så Sickles var tilbage i New York City og praktiserede som advokat, da krigen begyndte. I senere versioner af hans motiver for at gå ind i unionshæren udtalte han, at han mente, at han bedst kunne tjene Unionen ved at rejse et regiment. Den republikanske præsident Lincoln havde brug for støtte fra demokraterne og så tilsyneladende Sickles som en af dem, han kunne bruge. Efter at have rejst et regiment og derefter en brigade, som han kaldte Excelsior Brigade, antog Sickles, at han ville få rang af brigadegeneral (en oberst havde kommandoen over et regiment, mens en brigadegeneral havde kommandoen over en brigade). Men officielt forblev han oberst i det første regiment, selv om han havde kommandoen over hele brigaden. New Yorks guvernør Edwin D. Morgan besluttede, at der var for mange regimenter fra New York City, og beordrede Sickles til at opløse nogle af regimenterne. Som følge heraf ville Sickles ikke få en brigadegeneralkommission. Sickles gik uden om guvernøren og tog til Washington for at mødes med Lincoln. Præsidenten indvilligede i at hverve de opløste regimenter som United States Volunteers. Endelig den 20. juli 1861 fik de ordre til at melde sig til Harpers Ferry i West Virginia. I september blev Sickles udnævnt til brigadegeneral for frivillige, men hans bekræftelse blev forsinket i flere måneder af det amerikanske senat. Sickles brigade tilbragte det meste af 1861 i det nedre Maryland. Sickles besøgte ofte familien Lincolns i Washington i denne periode. I marts 1862 blev hans kommando knyttet til general Joseph Hooker i Army of the Potomac. Samme måned blev Sickles' udnævnelse til brigadegeneral afvist af senatet. Excelsiors oplevede deres første kamp i den måned. Sickles ledede personligt en rekognoscering. Den 6. april forlod han Excelsiors og tog til Washington for at protestere mod, at han ikke blev udnævnt til brigadegeneral. Mens hans enhed kæmpede i halvøkampagnen, forblev Sickles i Washington. Lincoln nominerede ham igen til general, og den 3. maj 1862 bekræftede Senatet ham.
Brigadegeneral
Den 24. maj fik "brigadegeneral" Sickles ordre til at rapportere tilbage til Hooker. Han fik kommandoen over Hooker's 2. brigade. Sickles oplevede sin første større kamp i slaget ved Seven Pines. Sickles var næste gang i kamp ved Syv-dages-slagene. Hooker's fremrykning gik ikke godt, hvilket til dels skyldtes, at Sickles' brigade havde problemer med at bevæge sig gennem sumpen og derefter mødte kraftig konfødereret modstand. Da nogle af hans mænd brød sammen og løb bagud, var Sickles kun i stand til at få nogle få til at vende tilbage. Ikke desto mindre noterede Hooker i sin rapport, at Sickles var tapper i sit forsøg på at samle sine mænd. Han blev ikke længe og gik glip af det andet slag ved Bull Run og slaget ved Antietam, da han var i New York for at rekruttere mænd til sin brigade. Da Ambrose Burnside afløste George B. McClellan som chef for Army of the Potomac, blev både Hooker og Sickles forflyttet til at kommandere større enheder. Sickles havde stadig næsten ingen erfaring fra slagmarken, men ledede nu Hookers gamle anden division af III Corps. Sickles havde travlt med at få New Yorks aviser og insidere i Washington til at promovere sit image som en kamphærdet og kampdygtig general.
I december 1862, i slaget ved Fredericksburg, var Sickles brigade ikke i kamp før den tredje dag. Han og hans tropper så til, mens Unionens tropper kæmpede op ad bakke mod Lees konfødererede tropper. Efter kl. 14.00 om eftermiddagen blev Sickles endelig beordret til fronten. I spidsen for sine mænd fandt de ud af, at slaget for det meste var overstået i deres afsnit. De sikrede deres stilling mod begrænset snigskytteild og et par skænderier, men så ellers ingen kampe.
Generalmajor
Da Burnside blev afløst som chef for Potomac-hæren, blev Hooker rykket op som hans afløser. I forbindelse med de nye opgaver som følge af ændringen, og selv om han kun havde lidt erfaring fra slagmarken, fik Sickles midlertidigt kommandoen over III Korps. Men igen bekræftede senatet ikke hans forfremmelse til generalmajor. Endelig, den 9. marts (med hans rang tilbage til den 29. november), bekræftede senatet hans forfremmelse. Ved udgangen af marts var Sickles officielt generalmajor. I modsætning til tidligere slag så Sickles kamp i slaget ved Chancellorsville. Da Sickles observerede den konfødererede general Stonewall Jacksons flankemanøvre, skubbede han uden ordre frem med to tredjedele af sit korps for at gå efter de konfødererede. Dette efterlod XI korps på hans højre side fuldstændig isoleret. Jacksons konfødererede tropper foretog derefter et knusende angreb på XI korps. At Sickles forlod sin tildelte position var en vigtig faktor i den konfødererede sejr. Dette startede en fejde mellem Hooker og Sickles, som fortsatte ind i slaget ved Gettysburg. Hooker gav Sickles skylden for nederlaget ved Chancellorsville.
Gettysburg
Den 27. juni trådte Hooker tilbage som øverstbefalende for Potomac-hæren. Blandt de korpsledere, der blev foreslået til at erstatte ham, foreslog New York Herald faktisk Sickles som den bedste chef til jobbet. Den 28. juni, tre dage før slaget ved Gettysburg, udnævnte Lincoln general George G. Meade til at erstatte Hooker. Den 1. juli endte den første dag med en konfødereret sejr. Meade arbejdede på hurtigt at få sine styrker på plads til næste dags slag. Tidligt om morgenen den 2. juli sendte Meade en besked til Sickles med instruktioner om at placere sit 12.000 mand store korps på Cemetery Ridge. Han fik specifikt ordre til at forbinde sig med general Winfield Scott Hancocks II korps på hans højre side og udvide sin linje til Little Round Top på hans venstre side.
Sickles var ikke imponeret over sin nye kommandant eller hans ordrer. Han red til Meades hovedkvarter omkring kl. 11.00 om morgenen og ventede på at se Meade. Men kommandanten havde travlt på det tidspunkt. Sickles følte sig ignoreret og vendte tilbage til sine tropper. Han besluttede sig for, at han ikke kunne lide sine ordrer. En mil foran ham lå Emmitsburg Road, som var højere beliggende end det terræn, han var blevet tildelt at besætte. Han brød sig heller ikke om, at der var sten og træer mellem hans linje. Sickles flyttede uden ordre eller uden at informere de andre korpsledere sit korps fremad omkring en mil. Dette efterlod Hancocks venstre flanke helt åben og et stort brud i linjen, hvor hans korps skulle have været. Den nye stilling, som han valgte, var bredere end den, som han forlod, og han havde ikke nok mænd til at dække den helt. Midten af hans linje dannede en salient (en ret vinkel i linjen, der kunne angribes fra to retninger). Brigadegeneral Henry Hunt, artillerichefen, inspicerede den nye stilling sammen med Sickles og gjorde ham opmærksom på problemerne. Han sagde, at han måtte vende tilbage til Meade for at se, om de ordrer, han havde givet Sickles, kunne ændres. Sickles foretog alligevel flytningen. I løbet af en time blev hele hans III. korps næsten udslettet af den konfødererede general James Longstreets korps. Sickles selv blev ramt af en kanonkugle, som knuste hans ben. Han blev båret fra slagmarken, og hans højre ben blev amputeret nogle få timer senere. Hans skade reddede ham måske fra en krigsret for ulydighed mod ordrer, men hans dage som feltherre var forbi.