Grignard-reaktion: Definition, mekanisme og anvendelser

Additionen af Grignard-reagenset til en carbonylgruppe foregår typisk gennem en seks-ledet ringovergangstilstand.

Med sterisk hæmmede Grignard-reagenser kan reaktionen imidlertid foregå ved enkeltelektronoverførsel.

Grignard-reaktioner fungerer ikke, hvis der er vand til stede; vand får reagenset til hurtigt at blive nedbrudt. De fleste Grignard-reaktioner finder derfor sted i opløsningsmidler som vandfri diethylether eller tetrahydrofuran (THF), fordi ilten i disse opløsningsmidler stabiliserer magnesiumreagenset. Reagensen kan også reagere med ilt i atmosfæren. Herved indsættes et oxygenatom mellem kulstofbasen og magnesiumhalogenidgruppen. Normalt kan denne bivirkningsreaktion begrænses af, at de flygtige opløsningsmiddeldampe fortrænger luft over reaktionsblandingen. Kemikere kan dog udføre reaktionerne i nitrogen- eller argonatmosfære. I små reaktioner har opløsningsmiddeldampene ikke plads nok til at beskytte magnesiumet mod ilt.

Grignard-reagenser dannes ved virkning af et alkyl- eller arylhalogenid på magnesiummetal. Reaktionen udføres ved at tilsætte det organiske halogenid til en suspension af magnesium i en ether, som tilfører de ligander, der er nødvendige for at stabilisere den magnesiumorganiske forbindelse. Typiske opløsningsmidler er diethylether og tetrahydrofuran. Ilt og protiske opløsningsmidler som f.eks. vand eller alkoholer er ikke forenelige med Grignard-reagenser. Reaktionen foregår ved enkeltelektronoverførsel.

R-X + Mg → R-X^•− + Mg^•+

R-X^•− → R^• + X⁻

X⁻ + Mg^•+ → XMg^•

R^• + XMg^• → RMgX

Grignard-reaktioner starter ofte langsomt. Først er der en induktionsperiode, hvor reaktivt magnesium bliver eksponeret for de organiske reagenser. Efter denne induktionsperiode kan reaktionerne være stærkt eksoterme. Alkyl- og arylbromider og -jodider er almindelige substrater. Chlorider anvendes også, men fluorider er generelt ikke reaktive, undtagen med specielt aktiveret magnesium, som f.eks. Rieke-magnesium.

Mange Grignard-reagenser, f.eks. methylmagnesiumchlorid, phenylmagnesiumbromid og allylmagnesiumbromid, fås i handelen i tetrahydrofuran- eller diethyletheropløsninger.

Ved hjælp af Schlenk-ligevægten danner Grignard-reagenser varierende mængder diorganomagnesiumforbindelser (R = organisk gruppe, X = halogenid):

2 RMgX R₂ Mg + MgX₂

Indvielse

Der er udviklet mange metoder til at initiere Grignard-reaktioner, som er langsomme at starte. Disse metoder svækker det lag af MgO, der dækker magnesiumet. De eksponerer magnesiumet for det organiske halogenid for at starte den reaktion, der danner Grignard-reagenset.

Mekaniske metoder omfatter knusning af Mg-stykkerne in situ, hurtig omrøring eller anvendelse af ultralyd (sonicering) af suspensionen. Jod, methyljodid og 1,2-dibromometan er almindeligt anvendte aktiveringsmidler. Kemikere anvender 1,2-dibrometan, fordi dets virkning kan overvåges ved observation af ethylenbobler. Desuden er biprodukterne uskadelige:

Mg + BrC H₂₄ Br → C H₂₄ + MgBr₂

Mg-forbruget af disse aktiveringsmidler er normalt ubetydeligt.

Tilsætning af en lille mængde kviksølvklorid vil amalgamere metallets overflade, så det kan reagere.

Industriel produktion

Grignard-reagenser fremstilles i industrien til brug på stedet eller til salg. Som i bench-scale er det største problem initiering. En del af en tidligere batch af Grignard-reagenset anvendes ofte som initiator. Grignard-reaktioner er exoterme; denne exotermi skal tages i betragtning, når en reaktion skaleres fra laboratorie- til produktionsanlæg.

Reaktioner med carbonylforbindelser

Grignard-reagenser reagerer med en række forskellige carbonylderivater.

Den mest almindelige anvendelse er alkylering af aldehyder og ketoner, som i dette eksempel:

Bemærk, at acetalfunktionen (en maskeret carbonyl) ikke reagerer.

Sådanne reaktioner involverer normalt en vandbaseret (vandig) sur oparbejdning, selv om dette sjældent fremgår af reaktionsskemaerne. I tilfælde, hvor Grignard-reagenset tilsættes til en prochiral aldehyd eller keton, kan Felkin-Anh-modellen eller Cram's regel normalt forudsige, hvilken stereoisomer der vil blive dannet.

Reaktioner med andre elektrofile stoffer

Desuden vil Grignard-reagenser reagere med elektrofiler.

Et andet eksempel er fremstilling af salicylaldehyd (ikke vist ovenfor). Først reagerer bromethan med Mg i ether. For det andet omdannes phenol i THF til Ar-OMgBr. For det tredje tilsættes benzen i nærværelse af paraformaldehydpulver og triethylamin. For det fjerde destilleres blandingen for at fjerne opløsningsmidlerne. Derefter tilsættes 10% HCl. Salicylaldehyd vil være det vigtigste produkt, så længe det hele er meget tørt og under inerte forhold. Reaktionen fungerer også med jodoethan i stedet for bromoethan.

Dannelse af bindinger til B, Si, P, Sn

Grignard-reagenset er meget nyttigt til dannelse af kulstof-heteroatombindinger.

Kulstof-kulstof-koblingsreaktioner

Et Grignard-reagens kan også indgå i koblingsreaktioner. F.eks. reagerer nonylmagnesiumbromid med methyl p-chlorbenzoat til p-nonylbenzoesyre i tilstedeværelse af Tris(acetylacetonato)jern(III), ofte symboliseret som Fe(acac)₃ , efter behandling med NaOH for at hydrolytere esteren, som vist som følger. Uden Fe(acac)₃ ville Grignard-reagenset angribe estergruppen frem for arylhalogenidet.

Til kobling af arylhalogenider med arylgrignarder er nikkelchlorid i tetrahydrofuran (THF) også en god katalysator. En effektiv katalysator til koblinger af alkylhalogenider er desuden dilithiumtetrachlorocuprat (Li₂ CuCl₄ ), der fremstilles ved at blande lithiumchlorid (LiCl) og kobber(II)chlorid (CuCl₂ ) i THF. Kumada-Corriu-koblingen giver adgang til [substituerede] styrener.

Oxidation

Oxidation af et Grignard-reagens med ilt sker gennem et radikalt mellemprodukt til magnesiumhydrogenperoxid. Hydrolyse af dette kompleks giver hydroperoxider, og reduktion med yderligere en ækvivalent Grignard-reagens giver en alkohol.

R - M g X + O 2 ⟶ R ∙ + O 2 ∙ - + M g X + ⟶ R - O - O - O - M g X + H 3 O + ⟶ R - O - O - O - H + H O - M g X + H + ↓ R - M g X R - O - O - M g X + H 3 O + ⟶ R - O - H + H O - M g X + H + {\displaystyle {\begin{array}{l}{\mathsf {R{-}MgX}}\quad +\quad {\mathsf {\mathsf {O2}}\quad \longrightarrow \quad {\color {Red}{\mathsf {R^{\bullet }+O_{2}^{\bullet {-}}}}}\quad +\quad {\mathsf {MgX^{+}}}}\longrightarrow &{\mathsf {R{-}O{-}O{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}O{-}O{-}H}}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}}\&\\quad \ \ \ \ {\Bigg \downarrow }{\mathsf {R{-}MgX}}\&{\mathsf {R{-}O{-}O{-}MgX}}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}O{-}H}}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}}\end{array}}}}

En reaktion af Grignards med ilt i tilstedeværelse af en alken giver en ethylenudvidet alkohol. Disse er nyttige til at syntetisere større forbindelser. Denne modifikation kræver aryl- eller vinylgrignardreagenser. Tilsætning af Grignard-reagenser og alken alene resulterer ikke i en reaktion, hvilket viser, at tilstedeværelsen af ilt er afgørende. Den eneste ulempe er kravet om mindst to ækvivalenter af Grignard-reagenset i reaktionen. Dette kan løses ved at anvende et dobbelt Grignard-system med et billigt reducerende Grignard-reagens som f.eks. n-butylmagnesiumbromid.

Nukleofil alifatisk substitution

Grignard-reagenser er nukleofile i nukleofile alifatiske substitutioner, f.eks. med alkylhalogenider i et vigtigt trin i den industrielle produktion af Naproxen:

Eliminering

I Boord-olefinsyntesen resulterer additionen af magnesium til visse β-haloethere i en eliminationsreaktion til alkenet. Denne reaktion kan begrænse anvendeligheden af Grignard-reaktioner.

Grignard-nedbrydning var engang et værktøj til strukturidentifikation (opklaring), hvor et Grignard RMgBr dannet af et heteroarylbromid HetBr reagerer med vand til Het-H (brom erstattet af et hydrogenatom) og MgBrOH. Denne hydrolysemetode gør det muligt at bestemme antallet af halogenatomer i en organisk forbindelse. I moderne tid anvendes Grignard-nedbrydning til kemisk analyse af visse triacylglyceroler.

Et eksempel på Grignard-reaktionen er et vigtigt trin i den industrielle fremstilling af tamoxifen. (Tamoxifen anvendes i øjeblikket til behandling af østrogenreceptorpositiv brystkræft hos kvinder):

• Wittig-reaktion
• Barbier-reaktion
• Bodroux-Chichibabin aldehyd-syntese
• Fujimoto-Belleau-reaktionen
• Organolithiumreagenser
• Sakurai reaktion