Den 13. august 1923, midt under Ruhr-krisen, blev han udnævnt til kansler og udenrigsminister i en stor koalitionsregering. Som kansler gjorde Stresemann en stor indsats for at løse krisen. I det såkaldte kriseår (1923) viste han styrke ved at afblæse den folkelige fredelige modstand i Ruhrområdet. Da Tyskland ikke længere var i stand til at betale de strejkende arbejdere, blev der trykt flere og flere penge, hvilket til sidst førte til hyperinflation. Hans Luther, som var den daværende finansminister, afsluttede denne katastrofale proces ved at indføre en ny valuta, Rentenmark, hvilket beroligede folket med, at det demokratiske system var villigt og i stand til at løse presserende problemer.
Stresemanns beslutning om at afslutte den passive modstand var motiveret af hans opfattelse, at en indsats i god tro for at opfylde Versailles-betingelserne var den eneste måde at opnå fritagelse fra traktatens strengere bestemmelser på. Han følte ligesom næsten alle tyskere, at Versailles var et belastende diktat, der besudlede nationens ære. Han mente imidlertid, at et forsøg på at opfylde traktatens betingelser var den eneste måde, hvorpå Tyskland kunne vise, at regningen for erstatning virkelig var uden for dets kapacitet. Han ønskede også at genvinde Rhinlandet - han skrev til kronprinsen den 23. juli 1923: "Det vigtigste mål i tysk politik er at befri det tyske område fra fremmed besættelse. Først må vi fjerne kvæleren fra vores hals".
Men nogle af hans træk - som f.eks. hans afvisning af at tage hånd om de skyldige i ølhusputschet - fremmedgjorde socialdemokraterne. De forlod koalitionen og forårsagede dens sammenbrud den 23. november 1923. Stresemann forblev som udenrigsminister i sin efterfølger, centrerede Wilhelm Marx' regering. Han forblev udenrigsminister resten af sit liv i otte på hinanden følgende regeringer, der spænder fra centrum-højre til centrum-venstre.
Som udenrigsminister havde Stresemann mange resultater. Hans første bemærkelsesværdige bedrift var Dawes-planen fra 1924, som reducerede Tysklands samlede reparationsforpligtelse og reorganiserede Reichsbank.
Efter at Sir Austen Chamberlain blev britisk udenrigsminister, ønskede han en britisk garanti til Frankrig og Belgien, da den angloamerikanske garanti var faldet bort på grund af USA's afvisning af at ratificere Versailles-traktaten. Stresemann skrev senere: "Chamberlain havde aldrig været vores ven. Hans første handling var at forsøge at genoprette den gamle Entente gennem en tre-magtsalliance mellem England, Frankrig og Belgien, der var rettet mod Tyskland. Det tyske diplomati stod over for en katastrofal situation". Stresemann udtænkte den idé, at Tyskland skulle garantere sine vestlige grænser og lovede aldrig at invadere Belgien og Frankrig igen, sammen med en garanti fra Storbritannien om, at de ville komme Tyskland til hjælp, hvis Frankrig angreb det. Tyskland var på det tidspunkt ikke i stand til at angribe, som Stresemann skrev til kronprinsen: "Afkaldet på en militær konflikt med Frankrig har kun en teoretisk betydning, for så vidt som der ikke er nogen mulighed for en krig med Frankrig". Stresemann forhandlede Locarno-traktaterne med Storbritannien, Frankrig, Italien og Belgien. På den tredje forhandlingsdag forklarede Stresemann Tysklands krav til den franske udenrigsminister, Aristide Briand. Som Stresemann optegnede, "faldt Briand næsten ned fra sin sofa, da han hørte mine forklaringer". Stresemann sagde, at Tyskland ikke alene skulle ofre sig for freden; de europæiske lande skulle afstå kolonier til Tyskland; nedrustningskontrolkommissionen skulle forlade Tyskland; den engelsk-franske besættelse af Rhinlandet skulle bringes til ophør; og Storbritannien og Frankrig skulle afvæbne, som Tyskland havde gjort. Traktaterne blev undertegnet i oktober 1925 i Locarno. Tyskland anerkendte for første gang officielt den vestlige grænse efter Første Verdenskrig og blev garanteret fred med Frankrig og lovede optagelse i Folkeforbundet og evakuering af de sidste allierede besættelsestropper fra Rhinlandet. Tysklands østlige grænser blev kun garanteret Polen af Frankrig, ikke ved en generel aftale.
Stresemann var ikke villig til at indgå en lignende traktat med Polen: "Der vil ikke blive noget Locarno i øst", sagde han. Desuden udelukkede han aldrig brugen af magt for at genvinde de østlige områder i Tyskland, som var kommet under polsk kontrol som følge af Versailles-traktaten. Årsagen var de grusomheder mod det tyske mindretal i de tidligere tyske områder, der blev begået af eller tolereret af den polske regering, se: og Hermann Rauschning. På Folkeforbundets møde den 15. december 1928 i Lugano formulerede Stresemann en rasende anklage mod Polen på grund af disse forbrydelser, som var velkendte for Folkeforbundet. Formanden Aristide Briand, den franske udenrigsminister, afsluttede mødet efter denne tale med ordene "Folkeforbundet må aldrig bryde den hellige støtte til mindretalsrettighederne."
Efter denne forsoning med Versailles-magterne forsøgte Stresemann at dæmpe den voksende mistænksomhed over for Sovjetunionen. Han sagde til Nikolay Krestinsky i juni 1925, som det fremgår af hans dagbog: "Jeg havde sagt, at jeg ikke ville komme til at indgå en traktat med Rusland, så længe vores politiske situation i den anden retning ikke var afklaret, da jeg ønskede at besvare spørgsmålet om, hvorvidt vi havde en traktat med Rusland, negativt". Berlin-traktaten, der blev undertegnet i april 1926, bekræftede og styrkede Rapallo-Traktaten fra 1922. I september 1926 blev Tyskland optaget i Folkeforbundet som permanent medlem af Sikkerhedsrådet. Dette var et tegn på, at Tyskland hurtigt var ved at blive en "normal" stat, og det sikrede Sovjetunionen Tysklands oprigtighed i Berlin-traktaten. Stresemann skrev til kronprinsen: "Alle de spørgsmål, der i dag optager det tyske folk, kan af en dygtig taler i Folkeforbundet forvandles til lige så mange irritationsmomenter for Ententen". Da Tyskland nu havde vetoret over for Folkeforbundets resolutioner, kunne det opnå indrømmelser fra andre lande om ændringer af den polske grænse eller Anschluss med Østrig, da andre lande havde brug for dets stemme. Tyskland kunne nu optræde som "talsmand for hele det tyske kultursamfund" og derved provokere de tyske mindretal i Tjekkoslovakiet og Polen.
Stresemann var medvinder af Nobels fredspris i 1926 for disse resultater.
Tyskland underskrev Kellogg-Briand-pagten i august 1928. Den gav afkald på brugen af vold til at løse internationale konflikter. Selv om Stresemann ikke havde foreslået pagten, overbeviste Tysklands tilslutning mange mennesker om, at Weimar-Tyskland var et Tyskland, som man kunne tale til fornuft med. Denne nye indsigt var medvirkende til Young-planen fra februar 1929, som førte til flere nedsættelser af de tyske reparationsbetalinger.
Gustav Stresemanns succes skyldtes i høj grad hans venlige personlige karakter og hans vilje til at ændre sig. Han var tæt personlig ven med mange indflydelsesrige udlændinge. Den mest kendte var Briand, som han delte fredsprisen med.
Stresemann var dog ikke på nogen måde pro-franskvenlig. Hans største bekymring var, hvordan Tyskland kunne frigøres fra den byrde, som Versaillestraktaten pålagde Tyskland i form af erstatningsbetalinger til Storbritannien og Frankrig. Hans strategi i den forbindelse var at skabe en økonomisk alliance med USA. USA var Tysklands vigtigste kilde til fødevarer og råvarer og et af Tysklands største eksportmarkeder for forarbejdede varer. Tysklands økonomiske genopretning var således i USA's interesse og gav USA et incitament til at hjælpe Tyskland med at slippe af med reparationsbyrden. Dawes- og Young-planerne var resultatet af denne strategi. Stresemann havde et tæt forhold til Herbert Hoover, som var handelsminister i 1921-28 og præsident fra 1929. Denne strategi fungerede bemærkelsesværdigt godt, indtil den blev afsporet af den store depression efter Stresemanns død.
I løbet af sin tid i udenrigsministeriet begyndte Stresemann mere og mere at acceptere Republikken, som han først havde afvist. I midten af 1920'erne blev Stresemann, efter at have bidraget meget til en (midlertidig) konsolidering af den svage demokratiske orden, betragtet som en Vernunftrepublikaner (republikaner af fornuft) - en person, der accepterede republikken som det mindste onde, men som i sit hjerte stadig var loyal over for monarkiet. Den konservative opposition kritiserede ham for at støtte republikken og for at opfylde vestmagternes krav for villigt. Sammen med Matthias Erzberger og andre blev han angrebet som en Erfüllungspolitiker ("opfyldelsespolitiker").
I 1925, da han første gang foreslog en aftale med Frankrig, gjorde han det klart, at han dermed ville "få frie hænder til at sikre en fredelig ændring af grænserne i øst og [...] koncentrere sig om en senere indlemmelse af tyske områder i øst". I samme år, mens Polen befandt sig i en politisk og økonomisk krise, indledte Stresemann en handelskrig mod landet. Stresemann håbede på en optrapning af den polske krise, som ville gøre det muligt for Tyskland at genvinde de områder, der var blevet afstået til Polen efter Første Verdenskrig, og han ønskede, at Tyskland skulle få et større marked for sine produkter dér. Stresemann nægtede derfor at indgå i et internationalt samarbejde, som ville have "for tidligt" restabiliseret den polske økonomi. Som svar på et britisk forslag skrev Stresemann til den tyske ambassadør i London: "[En] endelig og varig rekapitalisering af Polen må udsættes, indtil landet er modent til en grænsedragning i overensstemmelse med vores ønsker, og indtil vores egen position er tilstrækkelig stærk". Ifølge Stresemanns brev skulle der ikke finde nogen løsning sted, "før [Polens] økonomiske og finansielle nød har nået et ekstremt stadium og reduceret hele den polske kropspolitik til en tilstand af magtesløshed".
Gustav Stresemann døde af et slagtilfælde i oktober 1929 i en alder af 51 år. Hans massive gravsted ligger på Berlins Luisenstadt-kirkegård ved Südstern i Kreuzberg og omfatter værker af den tyske billedhugger Hugo Lederer. Stresemanns pludselige og for tidlige død samt hans "pragmatiske moderate" franske modpart Aristide Briands død i 1932 og mordet på Briands efterfølger Louis Barthou i 1934 efterlod et tomrum i det europæiske statsmandskab, der yderligere fik den glatte skråning mod Anden Verdenskrig til at skride.
Gustav og Käthe fik to sønner, Wolfgang og Joachim Stresemann.
