Toll-lignende receptorer (TLR): Nøglekomponenter i medfødt immunforsvar
Opdag hvordan toll-lignende receptorer (TLR) genkender mikrober, styrer inflammation og forbinder medfødt og adaptiv immunitet — afgørende for immunforsvar og sygdomsforståelse.
Toll-like receptorer (TLR'er) er proteiner, som spiller en central rolle i det medfødte immunsystem og også har betydning i fordøjelsessystemet. De er membranoverskridende receptorer, hvilket betyder, at de strækker sig fra cellens yderside til dens inderside og kan registrere signaler udenfor cellen og igangsætte intracellulære responsveje. TLR'erne tilhører en familie af såkaldte type I transmembranproteiner og kendetegnes ved leucinerige gentagelser i deres yderste del og en intracellulær TIR-domæne (Toll/IL-1 receptor), som er vigtig for signaloverførsel.
Genkendelse af mikrober og ligander
TLR'er genkender specifikke molekyler fra mikrober — både bakterier, vira, svampe og parasitter. Når mikrober trænger igennem fysiske barrierer som f.eks. huden eller tarmslimhinden, bliver deres molekylære mønstre genkendt af TLR'erne, hvilket udløser et immuncellesvar. Eksempler på kendte TLR–ligand-par er:
- TLR4 — lipopolysakkarid (LPS) fra gram-negative bakterier
- TLR2 (ofte sammen med TLR1 eller TLR6) — lipoproteiner fra bakterier
- TLR5 — flagellin (bakterielt rørformet bevægelsesprotein)
- TLR3 — dobbeltstrenget RNA (dsRNA) fra vira
- TLR7/8 — enkeltstrenget RNA (ssRNA) fra vira
- TLR9 — ubeskyttet CpG-methylationsfattigt DNA (typisk bakteriøst eller viralt DNA)
Signalering og cellulære effekter
Binding af et ligand til en TLR aktiverer intracellulære signalveje gennem adapterproteiner som MyD88 og TRIF. Disse veje fører til aktivering af transkriptionsfaktorer som NF-κB og interferonregulerende faktorer (IRFs), hvilket resulterer i produktion af proinflammatoriske cytokiner, kemokiner, type I interferoner og antimikrobielle peptider. På denne måde regulerer TLR-signalering både induktion og undertrykkelse af gener, der styrer det inflammatoriske respons. I alt aktiveres tusindvis af gener af TLR-signalering, og TLR'erne er et af de vigtigste midler til modulering af gener.
Lokalisering og celletyper
TLR'er kan være lokaliseret i cellemembranen (fx TLR4, TLR5) eller i endosomale membraner inde i cellen (fx TLR3, TLR7–9). Lokaliseringen hjælper med at skelne mellem ekstracellulære og intracellulære patogener. TLR'er findes i mange immunceller, især i dendritiske celler, makrofager og neutrofiler, men også i epitelceller i fx tarmen og luftvejene. Dette forklarer, hvorfor TLR'er både kan sætte gang i lokale forsvarsreaktioner i væv og igangsætte bredere immunrespons.
Bindeled mellem medfødt og adaptiv immunitet
Toll-like-receptorer har vist sig at være et vigtigt bindeled mellem den medfødte og adaptive immunitet. Når TLR'er i dendritiske celler aktiveres, modnes de dendritiske celler og øger antigenpræsentation samt udtrykket af co-stimulatoriske molekyler. Det gør dem i stand til at aktivere T-celler og dermed initiere og forme det adaptive immunsvar, herunder antistofproduktion fra B-celler.
Regulering og klinisk betydning
TLR-signalering er stramt reguleret af både positive og negative regulatorer (fx IRAK-M, A20, SOCS-proteiner) for at undgå overdreven inflammation. Dysregulering af TLR-veje kan bidrage til sygdomme som sepsis, kroniske inflammatoriske lidelser, autoimmune sygdomme (fx systemisk lupus erythematosus) og inflammatorisk tarmsygdom. Samtidig udnyttes TLR-aktivering terapeutisk: TLR-agonister bruges som vaccineadjuvanser for at styrke immunrespons, og TLR-antagonister undersøges som behandling mod inflammation og autoimmune tilstande.
Evolutionær og praktisk betydning
TLR-familien er evolutionært bevaret på tværs af mange arter, hvilket understreger dens fundamentale rolle i immunsystemet. Forståelsen af TLR-funktion har haft stor betydning for udvikling af vacciner, immunterapier og diagnostiske værktøjer. Samtidig er forskning i TLRs fortsat aktiv, med fokus på at afdække detaljer i signalering, celletypernes rolle i forskellige væv og muligheder for målrettet modulation ved sygdom.
Samlet set er Toll-like receptorer nøglekomponenter i kroppens tidlige forsvar, der hurtigt genkender trusler, organiserer lokale og systemiske immunsvar og koordinerer overlevering til det adaptive immunforsvar for at opnå effektiv og specifik beskyttelse.
Den krumme leucin-rige gentagelsesregion af Toll-like receptorer, her repræsenteret ved TLR3
Udvidet familie
De fleste pattedyrarter har mellem ti og femten typer Toll-like-receptorer. Der er identificeret tretten TLR'er (TLR1 til TLR13) hos mennesker og mus, og lignende er fundet hos andre pattedyrarter. TLR'er er ikke identiske hos alle pattedyr. F.eks. findes et gen, der koder for et protein som TLR10 hos mennesker, også hos mus, men det ser ud til at være blevet beskadiget på et tidspunkt af et retrovirus. På den anden side udtrykker mus TLR'er 11, 12 og 13, hvoraf ingen findes hos mennesker. Andre pattedyr kan udtrykke TLR'er, som ikke findes hos mennesker. Ikke-pattedyrsarter kan have TLR'er, der er forskellige fra pattedyr.
Historie
De har fået deres navn på grund af deres lighed med det protein, som kodes af Toll-genet, der blev identificeret i Drosophila i 1985 af Christiane Nüsslein-Volhard. Når det pågældende gen er muteret, får Drosophila-fluerne til at se usædvanlige ud. Forskerne blev så overraskede, at de spontant råbte på tysk "Das ist ja toll!", hvilket kan oversættes med "Det er fantastisk!".
Toll-like-receptorer regnes nu blandt de vigtigste molekyler, der gør immunsystemet opmærksom på tilstedeværelsen af mikrobielle infektioner. I 1996 fandt Jules A. Hoffmann og hans kolleger, at Toll spiller en afgørende rolle i fluens immunitet over for svampeinfektioner. Den virkede ved at aktivere syntesen af antimikrobielle peptider. Homologer til planter blev opdaget i 1995 (ris XA21) og i 2000 (Arabidopsis FLS2).
TLR 4-funktionen som receptor for lipopolysaccharid (LPS) blev opdaget af Bruce A. Beutler og kolleger. Disse medarbejdere beviste, at mus, som ikke kunne reagere på LPS, havde mutationer, som ophævede TLR4-funktionen. Dette identificerede TLR4 som en af nøglekomponenterne i receptoren for LPS.
Spørgsmål og svar
Q: Hvad er Toll-lignende receptorer (TLR)?
A: Toll-lignende receptorer (TLR) er proteiner, der fungerer i det medfødte immunsystem og fordøjelsessystemet.
Q: Hvordan er TLR'erne opbygget?
A: TLR'er er membranomspændende proteiner, der rækker fra ydersiden af cellen til indersiden.
Q: Hvilke molekyler genkender TLR?
A: TLR'er genkender molekyler, der kommer fra mikrober.
Q: Hvad sker der, når mikrober kommer igennem fysiske barrierer som huden eller tarmkanalens slimhinde?
A: Når mikrober kommer igennem fysiske barrierer som huden eller tarmkanalens slimhinde, genkendes de af TLR'er, og TLR'erne sætter gang i en immuncellerespons.
Q: Hvilken rolle spiller TLR-signalering?
A: TLR-signalering fører til induktion eller undertrykkelse af gener, der orkestrerer den inflammatoriske respons, og tusindvis af gener aktiveres af TLR-signalering.
Q: Hvordan er Toll-lignende receptorer vigtige for genmodulering?
A: TLR er et af de vigtigste midler til genmodulering.
Q: Hvilken rolle spiller Toll-lignende receptorer i adaptiv immunitet?
A: Toll-lignende receptorer har vist sig at være et vigtigt bindeled mellem medfødt og adaptiv immunitet gennem deres tilstedeværelse i dendritiske celler.
Søge