Sulfonamider: antibiotika, virkemåde og medicinske anvendelser
Sulfonamider: forstå virkemåde, antibiotisk effekt og medicinske anvendelser – fra infektionsbekæmpelse til behandlinger som sulfasalazin.
En sulfonamid (også kaldet sulfamid) er en type kunstigt fremstillet lægemiddel, som ofte bruges som antibiotikum. Sulfonamiders primære funktion er at hæmme vækst af infektiøse bakterier, men enkelte sulfonamidderivater anvendes også ved andre sygdomme. For eksempel bruges sulfasalazin både som antibiotikum og til behandling af inflammatoriske tarmsygdomme.
Sulfonamider (undertiden stavet sulfamider) indeholder en karakteristisk sulfonamidgruppe i deres kemiske struktur. Den bedst kendte tidlige antibiotiske forbindelse i denne gruppe er sulfanilamid, som var det aktive stof, der blev udledt fra det tidlige lægemiddel Prontosil.
Historie
Sulfonamider var blandt de første effektive systemiske antibiotika. I 1930'erne viste Prontosil (et farvestof) sig effektivt mod bakterielle infektioner; senere blev det klart, at Prontosils virksomme metabolit var sulfanilamid. Opdagelsen havde stor betydning for udviklingen af moderne antibiotikabehandling før penicillins udbredelse.
Virkemåde
Sulfonamider virker primært som bakteriostatiske midler ved at hæmme bakteriers evne til at syntetisere folsyre (tetrahydrofolat). De konkurrerer med para-aminobenzoesyre (PABA) om enzymet dihydropteroatsyntase, hvilket blokerer dannelsen af dihydropteroat og dermed folat. Fordi mennesker optager folat via kosten og ikke syntetiserer det på samme måde, rammer sulfonamider selektivt bakterier.
Typiske kombinationer og synergisme
Sulfonamider bruges ofte i kombination med andre lægemidler for at øge effektiviteten. Det mest kendte eksempel er kombinationen med trimethoprim (kaldet co-trimoxazol eller TMP-SMX), hvor sulfonamidet blokerer et tidligere trin i folatsyntesen og trimethoprim hæmmer dihydrofolatreduktase. Kombinationen er ofte baktericid på grund af den dobbelte blokering af folatsyntesen.
Kliniske anvendelser
- Urinvejsinfektioner (tidligere meget anvendt; resistens har dog reduceret effektiviteten i nogle områder).
- Visse luftvejs- og øreinfektioner (afhængigt af lokal resistensprofilm).
- Nocardiose og nogle parasitaire infektioner (f.eks. visse tilfælde af toxoplasmose) — især ved brug af kombinationer med trimethoprim.
- Inflammatoriske tarmsygdomme: visse sulfonamider (fx sulfasalazin) anvendes for deres antiinflammatoriske effekt i tarmen.
- Profylakse og behandling af infektioner hos immunsupprimerede patienter (afhængig af indikation og resistens).
Resistens
Bakteriel resistens mod sulfonamider er almindelig og kan skyldes mutationer i målenzymet, øget produktion af PABA eller erhvervelse af plasmid-bårne gener (f.eks. sul-gener), der koder for resistente former af dihydropteroatsyntase. Derfor bestemmes anvendeligheden ofte af lokale resistensmønstre.
Bivirkninger og forsigtighed
Sulfonamider kan give en række bivirkninger. Væsentlige og relativt hyppige problemer omfatter:
- Allergiske reaktioner: udslæt, feber, og i sjældne tilfælde alvorlige reaktioner som Stevens-Johnson-syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse.
- Hæmatologiske effekter: herunder agranulocytose eller aplastisk anæmi (sjældent), og hæmolytisk anæmi hos patienter med G6PD-mangel.
- Kernicterus: risiko for alvorlig gulsot hos nyfødte og spædbørn; sulfonamider er derfor kontraindiceret ved graviditet tæt på fødsel og hos nyfødte.
- Urinkrystallisatio og nyrepåvirkning: kan forebygges med tilstrækkelig væskeindtag og, ved behov, ved at alkalinisere urinen.
- Fotosensitivitet og gastrointestinale gener.
Der er også en række lægemiddelinteraktioner (f.eks. med warfarin, visse antidiabetika og methotrexat), så dosisjustering og overvågning kan være nødvendig.
Ikke-antibiotiske sulfonamider
Termen "sulfonamid" dækker en bred kemisk gruppe. Mange lægemidler uden antibiotisk effekt indeholder en sulfonamidgruppe, fx visse diuretika (thiazider), sulfonylurinstoffer (til type 2-diabetes) og nogle COX-2‑hæmmere. Allergi over for ét sulfonamid betyder ikke altid krydsreaktivitet over for alle sulfonamidholdige stoffer, men klinisk forsigtighed anbefales.
Sulfonamidfunktionel gruppe
Strukturel lighed mellem sulfonamid (til venstre) og PABA (i midten) er grundlaget for sulfa-lægemidlers hæmmende virkning på dihydrofolatbiosyntesen (til højre)
Sådan fungerer de
I bakterier hæmmer antibakterielle sulfonamider enzymet DHPS. Enzymet danner folinsyre, et B-vitamin. Mikroorganismen bliver "udsultet" for folat og dør. Mennesker får i modsætning til bakterier folat (B-vitamin9 ) gennem kosten.
Historie
Sulfonamidmedicin var de første antimikrobielle lægemidler. De banede vejen for den antibiotiske revolution inden for lægevidenskaben. Forsøg med den første sulfonamid blev indledt i 1932 i laboratorierne hos Bayer AG, der på det tidspunkt var en del af den store tyske kemikoncern IG Farben. Efter flere års forgæves forsøg med hundredvis af forbindelser fandt et hold under ledelse af lægen og forskeren Gerhard Domagk endelig en, der virkede: et rødt farvestof syntetiseret af Bayer-kemikeren Josef Klarer, som havde en bemærkelsesværdig virkning på at standse nogle bakterieinfektioner hos mus. Den første officielle meddelelse om den banebrydende opdagelse blev først offentliggjort i 1935, mere end to år efter at Klarer og hans forskningspartner Fritz Mietzsch havde taget patent på stoffet.
Prontosil, som Bayer kaldte det nye lægemiddel, er det første lægemiddel nogensinde, der effektivt kan behandle en række bakterieinfektioner i kroppen. Det havde en stærk beskyttende virkning mod infektioner forårsaget af streptokokker og en mindre effekt på infektioner forårsaget af andre kokker. Det havde imidlertid ingen virkning i reagensglaset og udøvede kun sin antibakterielle virkning på levende dyr. Senere opdagede man, at stoffet blev delt i to stykker inde i kroppen, idet det inaktive farvestof frigjorde en mindre, farveløs, aktiv forbindelse kaldet sulfanilamid. Denne opdagelse ødelagde selskabets drømme om en enorm profit. Det aktive molekyle sulfanilamid (eller sulfa) var først blevet syntetiseret i 1906 og blev i vid udstrækning anvendt i farveindustrien; patentet var siden udløbet, og stoffet var tilgængeligt for alle.
Resultatet var en sulfa-krak. Som det første og eneste effektive antibiotikum, der var tilgængeligt i årene før penicillin, fortsatte sulfa-medicinen med at blomstre gennem de første år af Anden Verdenskrig. De er krediteret for at have reddet titusindvis af patienters liv, herunder Franklin Delano Roosevelt Jr. (søn af præsident Franklin Delano Roosevelt) (i 1936) og Winston Churchill. Sulfa spillede en central rolle i forebyggelsen af sårinfektioner under krigen. Amerikanske soldater fik udleveret en førstehjælpskasse med sulfapiller og pulver, og de fik besked på at drysse pulveret på ethvert åbent sår.
Mange tusinde molekyler, der indeholder sulfanilamidstrukturen, er blevet skabt siden opdagelsen (ifølge en opgørelse var der over 5.400 permutationer i 1945). De har større effektivitet og mindre toksicitet. Sulfa-medicin anvendes stadig i vid udstrækning til behandling af f.eks. akne og urinvejsinfektioner. De er igen blevet populære til brug ved infektioner forårsaget af bakterier, der er resistente over for andre antibiotika.
Hvordan de er fremstillet
Sulfonamider fremstilles ved reaktion af et sulfonylchlorid med ammoniak eller en amin.
Søge