Små nukleære ribonukleoproteiner (snRNP, ofte kaldet "snurps") består af små nukleære RNA-molekyler (snRNA) bundet til specifikke proteiner. Sammen danner flere snRNP'er og associerede proteiner de store, dynamiske komplekser, der kaldes splejsosomer, som udfører og regulerer alternativ splejsning af præ-mRNA.

Baggrund og biologisk betydning

De fleste gener i eukaryoter er opdelt i kodende og ikke-kodende sektioner: de kodende dele ( exoner) er adskilt af introns (introner). Den proces, der fjerner introner og sammenkobler exoner kaldes splejsning; ved alternativ splejsning kan samme præ-mRNA blive behandlet på forskellige måder, så der dannes flere forskellige mature messenger RNA'er, og dermed forskellige proteiner fra ét gen. Splejsosomerne og deres snRNP-komponenter styrer, hvilke sites der vælges, og dermed hvilken proteinvariant cellen producerer.

Struktur og komponenter

  • snRNP'er består af to hovedkomponenter: et lille nukleært RNA (snRNA) og flere proteiner. snRNA'er er typisk korte (ofte omkring 100–300 nukleotider, almindeligt nævnt ~150 nukleotider) og danner både sekundær struktur og basepar med målsekvenser i præ-mRNA.
  • De mest almindelige snRNA-typer i den såkaldte "store" (major) splejsosome er U1, U2, U4, U5 og U6; hver snRNP genkender forskellige signaler ved intronernes grænser og forgreningssteder og deltager i de nødvendige omlejringstrin under splejsningen.
  • Proteindelen omfatter bl.a. de såkaldte Sm-proteiner, som danner en kerne, der binder snRNA'et. U6-snRNA er ofte associeret med Lsm-proteiner i stedet for Sm.

Funktion og mekanisme

snRNA-komponenten i snRNP'er genkender præ-mRNA ved komplementære baseparingsinteraktioner med donor- og acceptor-sites og med forgreningsstedet. Splejsningen foregår gennem to transesterificeringsreaktioner, hvor intronet først kløves ved 5'-enden og danner en lariat (loop), og dernæst kløves 3'-enden og exonerne sammenføjes. snRNA'erne bidrager ikke kun til genkendelse og strukturel organisation, men fungerer også katalytisk — på samme måde som enzymer — idet RNA'et kan virke som katalysator) i reaktionsforløbet.

Biogenese og dynamik

snRNP-biogenesen er en kompleks, flertrins proces: snRNA transkriberes, modificeres kemisk, eksporteres til cytoplasmaet for korrekt sammensætning med Sm-proteiner (hjulpet af SMN-komplekset), og derefter returneres til kernen, hvor de indgår i dannelsen af funktionelle splejsosomer. Under splejsning gennemgår snRNP'er store konformationsændringer og omlejring af RNA–RNA- og RNA–protein-interaktioner for at katalysere de to kemiske trin.

Regulering og klinisk betydning

Fejl i snRNP-funktion eller i splicemærker kan føre til forkert splejsning og underliggende sygdomme. Eksempler:

  • Autoimmune reaktioner mod snRNP-komponenter, især anti-Sm og anti-U1 autoantistoffer, ses ved systemisk lupus erythematosus (SLE).
  • Manglende funktion af SMN-proteinet, der er nødvendigt for snRNP-assembly, forårsager spinal muskelatrofi (SMA). Terapier som antisense-oligonukleotider, der ændrer splejsning (fx hos SMA), viser, at målrettet modulation af splejsning har stor terapeutisk potentiale.
  • Mutationer i splejsningsfaktorer (fx SF3B1, U2AF1, SRSF2) er hyppige i visse kræftformer og ændrer splejsningsmønstre, hvilket kan bidrage til sygdomsudvikling.

Historisk note

snRNP'er blev blandt andet karakteriseret i arbejde af Michael Lerner og Joan Steitz, som bidrog væsentligt til forståelsen af snRNP-struktur og autoantistofgenkendelse. Desuden viste Thomas Cech og Sidney Altman i uafhængige studier, at RNA kan have katalytiske egenskaber; dette arbejde blev belønnet med Nobelprisen i kemi i 1989 og bidrog til erkendelsen af snRNA'ers katalytiske roller.