Det er meningen, at historien skal foregå i midten af det 14. århundrede i Genova. Genova (på italiensk: Genova) er nu en by i Italien, men dengang var Italien endnu ikke ét land, og Genova var ligesom Venedig en lille republik, der blev regeret af en Doge (udtales "Doadz" på engelsk, og er et italiensk ord, der betyder "hertug"). Indtil denne historie var dogen altid blevet valgt blandt en af de rige patricier. De almindelige, almindelige mennesker (plebejerne) kunne ikke vælges til doge.
I begyndelsen af historien er Fiesco Doge af Genova. Han har en datter Maria. Maria er blevet forelsket i Simon Boccanegra, som er plebejer, så han ville ikke være vigtig nok til at få lov til at gifte sig med hende, selv om han er blevet en helt, fordi han har kæmpet mod mange pirater. Simon og Maria har fået et barn, en ung pige. Efter at hun var blevet født, blev hun givet til en gammel kvinde, som hun skulle passe, men en dag døde den gamle kvinde, og det lille barn vandrede væk alene. Grev Grimaldi fandt hende, da hun vandrede rundt ved kysten, og han tog hende til sig og passede på hende, som om hun var hans eget barn.
Ingen ved, hvad der er sket med barnet. Grev Grimaldi ved ikke, hvem hun er. Han tror, at hun er forældreløs.
Prolog
Da operaen begynder, overtaler Paolo, lederen af det plebejiske parti, Pietro til at opfordre plebejerne til at stemme på Simon Boccanegra som den nye doge af Genova. Boccanegra ankommer og indvilliger i, at han vil være doge, hvis han bliver valgt. Simon tror, at det vil få Fiesco til at give ham lov til at gifte sig med Maria. I de sidste tre måneder har Fiesco låst sin datter inde i paladset, fordi hun havde fået et barn med Simon.
Maria dør (vi ser hende aldrig i operaen). Fiesco begræder nu sin datters død. Simon beder Fiesco om at tilgive ham. Fiesco fortæller ham ikke, at Maria netop er død. Han lover kun at tilgive ham, hvis Simon lader ham få sit barnebarn. Simon forklarer, at det kan han ikke, fordi barnet er forsvundet. Han går ind på Marias værelse og finder ud af, at hun er død. Folket synger lykkeligt, fordi Simon er den nye Doge.
Første akt
Historien i første akt foregår 25 år senere. Simon er stadig doge. Han har sendt mange af sine fjender i eksil og taget deres ejendom. Grev Grimaldi er en af de personer, der er blevet sendt i eksil. På Grimaldi-slottet kalder Fiesco sig Andrea Grimaldi, så folk ikke ved, hvem han er. Han planlægger sammen med Simons fjender at vælte ham. Han ved ikke, at hans barnebarn (Simons datter) er den unge dame ved navn Amelia Grimaldi, som bor på slottet.
I begyndelsen af første akt ser vi Amelia synge en smuk sang om morgenen og havet og stjernerne. Hun har en elsker, Gabriele Adorno. Da han ankommer, advarer hun ham om farerne ved politiske komplotter. Der kommer en nyhed om, at dogen er på vej. Amelia er bekymret for, at dogen vil tvinge hende til at gifte sig med Paolo, så hun beder Gabriele om straks at bede Andrea (som i virkeligheden er Fiesco) om tilladelse til at gifte sig med dem. Fiesco går med til det. Han fortæller Gabriele, at hun var en fattig forældreløs, der var blevet fundet (han er ikke klar over, at det er hans barnebarn). Gabriele siger, at han er ligeglad med det, så Fiesco velsigner ægteskabet.
Simon kommer ind. Han fortæller hende, at grev Grimaldi er tilgivet og kan vende hjem. Han spørger hende, om hun vil giftes med Paolo, men hun nægter. Hun fortæller ham, at hun er forældreløs, og hun viser ham en medaljon med et billede af sin mor. Det går op for Simon, at Amelia er hans længe savnede datter. De er meget glade for at have fundet hinanden. Da Paolo kommer ind, fortæller Simon ham, at han ikke kan gifte sig med hende. Paolo er rasende og beslutter sig for at kidnappe Amelia.
I den næste scene ser vi Simon omgivet af de plebejiske og patricianske medlemmer af hans råd. De diskuterer, om de skal slutte fred med republikken Venedig. Pludselig kommer en menneskemængde ind og råber om Simons død. De jagter Gabriele. Gabriele tilstår, at han har dræbt Lorenzino for at forsøge at kidnappe Amelia. Da Lorenzino lå døende, havde han sagt, at han havde fået besked fra en vigtig person om at kidnappe hende. Adorno gætter på, at Simon må have beordret kidnapningen. Han er ved at angribe ham, da Amelia styrter ind og stopper slagsmålet Simon anholder Gabriele. Han indser, at Paolo må være den rigtige kidnapper, og får alle (inklusive Paolo) til at forbande ham. Simon og hans datter er efterladt alene på scenen i slutningen af nummeret.
2. akt
Paolo er bange. Han er rasende på Simon og beslutter, at han må forgifte ham. Fiesco og Gabriele bliver hentet ind. Han fortæller Fiesco, at han kan blive fri, hvis han myrder Simon. Fiesco nægter. Netop som Fiesco og Gabriele er ved at gå, spørger Paolo Gabriele, om han ved, at Amelia er her i paladset og har en affære med Simon. Gabriele er rasende. Da Amelia kommer ind, benægter hun historien. Hun fortæller Gabriele, at hun elsker ham og forsøger at overtale ham til at gå, men Simon er på vej, og Gabriele gemmer sig.
Amelia fortæller Simon, at hun ville dø for Gabriele. Simon går med til at benåde ham. Han drikker af et forgiftet glas vin, som Paolo havde stillet på bordet, og falder i søvn. Gabriele forsøger at slå ham ihjel, men Amelia stopper ham. Simon vågner op. Han fortæller Gabriele, at Amelia er hans datter. Gabriele beder Simon om tilgivelse og lover, at han vil kæmpe for ham.
3. akt
Det foregår i en stor sal med udsigt ud over havnen. Fiesco er blevet løsladt, men Paolo er dømt til døden for at have ledet oprøret mod doge. Paolo fortæller Fiesco, at han har forgiftet Simon. Fiesco går hen til Simon, som nu er døende (giften virker langsomt). Simon genkender sin gamle fjende, som han troede var død. Han er glad for at fortælle ham, at Amelia er hans længe savnede barnebarn. Fiesco bliver frygtelig ked af det og fortæller Simon om giften. Gabriele og Amelia er lige blevet gift. De finder ud af, at hendes far og bedstefar nu er venner. Simon beder om, at Gabriele bliver den næste Doge, når han dør. Fiesco går hen til vinduet og annoncerer til folkemængden, at Gabriele Adorno nu er den nye Doge, og at Simon Boccanegra er død.
