Major histokompatibilitetskompleks (MHC): Nøgle i immunforsvaret
MHC forklaret: Hvordan nøglemolekyler præsenterer antigener, aktiverer T-celler og styrer adaptiv immunitet — essentiel viden for forskning, medicin og transplantation.
Et større histokompatibilitetskompleks, MHC, er et molekyle på ydersiden af immunceller som f.eks. hvide blodlegemer. Det er kodet af en stor genfamilie i alle hvirveldyr.
MHC-molekylerne har til opgave at opfatte fremmede antigener og dermed tilstedeværelsen af "fremmede" proteiner. De binder peptidfragmenter fra patogener på deres celleoverflade. Når fragmenterne er der, genkendes de af T-cellerne. Den adaptive immunitet afhænger af denne reaktion.
Struktur og klasser
Der findes to hovedklasser af MHC-molekyler: MHC klasse I og MHC klasse II. Klasse I-molekyler findes på næsten alle kroppens nucleerede celler og præsenterer primært peptider fra proteiner syntetiseret inde i cellen (endogene peptider). Klasse II-molekyler findes især på såkaldte antigen-præsenterende celler (fx dendritiske celler, makrofager og B-celler) og præsenterer peptider fra optagede eller fordøjede ekstracellulære proteiner (exogene peptider).
Hvordan peptider præsenteres
Peptidpræsentationen følger forskellige intracellulære forarbejdningsveje:
- Endogen vej (klasse I): Proteiner i cytosol nedbrydes af proteasomet til korte peptider. Peptider transporteres ind i det endoplasmatiske retikulum af TAP-komplekset og binds til MHC klasse I, som derefter transporteres til celleoverfladen.
- Exogen vej (klasse II): Extracellulære proteiner optages ved endocytose og nedbrydes i vesikler/lysosomer. MHC klasse II syntetiseres med en blokering (invariant chain), som fjernes, så peptider kan binde og MHC II-peptidkomplekset føres til overfladen.
Der findes også mekanismer som cross-presentation, hvor professionelle antigen-præsenterende celler kan præsentere exogene antigener i MHC klasse I for at aktivere CD8+ cytotoksiske T-celler.
Genetisk mangfoldighed og betydning
MHC-gener er ekstremt polymorfe, hvilket betyder at der findes mange varianter (alleler) i populationer. Denne polymorfisme øger den samlede evne i en population til at genkende mange forskellige patogener. Hos mennesker kaldes MHC-komplekset for HLA (human leukocyte antigen) og består af mange nærtliggende gener, der ofte nedarves som haplotyper.
Interaktion med T-celler og andre immunceller
T-celler genkender peptidet og selve MHC-molekylet samtidig — et fænomen kaldet MHC-restriktion. CD8+ T-celler binder oftest peptidet præsenteret af MHC klasse I, mens CD4+ T-celler genkender peptider præsenteret af MHC klasse II. Derudover spiller MHC klasse I en rolle i reguleringen af naturlige dræberceller (NK-celler): tab af MHC I på celler kan udløse NK-celle–medieret cytotoxicitet (”missing self”-mekanisme).
Klinisk betydning
- Transplantation: Uoverensstemmelse i MHC/HLA mellem donor og modtager er en hovedårsag til transplantatafstødning. HLA-typning bruges før organ- og knoglemarvstransplantation for at finde bedst mulige match.
- Autoimmun sygdom: Visse HLA-alleler er associeret med øget risiko for autoimmune sygdomme (fx HLA-B27 og ankyloserende spondylitis). Mekanismerne kan involvere uhensigtsmæssig præsentation af selv-peptider eller molekylær efterligning.
- Infektion og vaccination: Variation i MHC påvirker individers respons på infektioner og vacciner, fordi forskellige alleler præsenterer forskellige peptider effektivt.
- Forskning og diagnostik: Kendskab til MHC-peptidbindende motiver bruges i vaccinestudie, kræftimmunterapi (fx identifikation af neoantigener) og diagnostiske tests.
Opsummering
MHC er centralt for den adaptive immunitet: det binder og præsenterer peptider på celleoverfladen, så T-celler kan opdage infektioner eller ændringer i egne celler. Den store genetiske variation i MHC gør, at populationer bedre kan håndtere mange forskellige mikroorganismer, men skaber samtidig udfordringer ved transplantation og indflydelse på risiko for visse sygdomme.
Effektivitet
To egenskaber ved MHC-molekyler gør det vanskeligt for patogener at undgå immunresponset.
1. MHC er polygen. Der findes flere forskellige gener, så hvert menneske eller dyr har et sæt MHC-molekyler, som binder lidt forskellige rækker af peptider.
2. MHC-generne er meget polymorfe. Det betyder, at der findes flere varianter af alleler af hvert gen i befolkningen. Polymorfismen er så høj, at der i en blandet population ikke findes to individer med nøjagtigt samme sæt MHC-gener og molekyler, bortset fra enæggede tvillinger.
Inden for en population betyder tilstedeværelsen af mange forskellige alleler, at der næsten altid vil være et individ med et specifikt MHC-molekyle, der kan indlæse det korrekte peptid til at genkende en specifik mikrobe. Udviklingen af MHC-polymorfismen betyder, at en population ikke vil bukke under for et nyt patogen eller et muteret patogen, fordi i det mindste nogle individer vil være i stand til at udvikle et passende immunforsvar til at besejre patogenet. Variationerne i MHC-molekylerne er et resultat af arven af forskellige MHC-molekyler.
Transplantationer
Transplantationer er begrænset til dem, der får den mindste reaktion fra MHC-systemet ved test af vævsmatch.
Autoimmune sygdomme
En autoimmun sygdom opstår, når immuncellerne ikke kan genkende andre cellers MHC-molekyler og begynder at angribe deres egen krop.
Søge