Boston Bruins
Thompson begyndte at spille i National Hockey League (NHL) i 1928-29-sæsonen. Han kom til Boston Bruins, da Boston-manager Art Ross købte hans kontrakt fra Minnesota. Det gjorde han, fordi han havde hørt, at Thompson var en meget god målmand.
I sin allerførste kamp nogensinde fik Thompson en shutout. Han er den eneste målmand, der er med i Hockey Hall of Fame, der har lavet en shutout i sin første kamp. I sin første sæson spillede Thompson i alle Bostons 44 kampe. Han lavede 12 shutouts og har et gennemsnit på 1,15 mål imod mål. I en hel sæson er et gennemsnit på 1,15 mål imod mål det næstlaveste nogensinde i NHL's historie. George Hainsworth har et lavere gennemsnit på 0,98 mål imod mål i den sæson, hvilket er det laveste gennemsnit nogensinde for mål imod mål i en hel sæson. Boston Bruins lå på førstepladsen i den amerikanske division, og de nåede slutspillet. I slutspillet vandt de alle deres fem kampe, da de vandt Stanley Cup for første gang. I de fem slutspilskampe lavede Thompson tre shutouts og gav kun tre mål i løbet af slutspillet. I den sæson spillede to brødre, Cecil og Paul, mod hinanden for første gang i NHL. Cecil og Paul spillede også mod hinanden i Stanley Cup-finalerne, hvilket også var første gang, at brødre spillede mod hinanden.
I den følgende sæson spillede Cecil igen i alle Bostons 44 kampe. Han lavede tre shutouts og havde et gennemsnit på 2,19 mål imod mål. Thompson lavede langt færre shutouts og et langt højere gennemsnit for antal mål imod, fordi reglerne blev ændret, så spillerne fik lov til at spille fremadrettet i angrebszonen. I den sæson vandt Boston alle kampe på nær seks og sluttede med en rekord på 38-5-1, hvilket er den højeste sejrsprocent nogensinde for et hold i NHL. I slutspillet tabte de to kampe i træk for første gang i den sæson. De tabte Stanley Cup-finalen mod Montreal Canadiens. Tidligere i slutspillet blev hans stime af sejre i de første syv kampe afbrudt. Det er fortsat den længste sejrsstime til at starte en slutspilskarriere. Thompson vandt sin første af fire Vezina Trophies i den sæson.
I sæsonen 1930-31 spillede han alle 44 kampe igen og blev udnævnt til det andet All-Star-hold. I den næste sæson tabte Boston semifinalen i slutspillet til Montreal. I den anden kamp i serien mod Montreal blev Thompson taget ud af nettet mod slutningen af kampen. Det blev så gjort for at Boston ville have seks angrebsspillere mod Montreals fem. Ved at have flere angrebsspillere fik Boston en større chance for at score. Selv om Boston tabte, blev deres træners idé beskrevet som "fantastisk".
I sæsonen 1931-32 spillede Boston ikke i slutspillet for første gang, da Thompson spillede for dem. Han missede fem kampe i løbet af den sæson, hvilket var den eneste gang, det skete for ham. I de 43 kampe, han spillede, vandt Thompson kun 13. I den næste sæson nåede Boston igen slutspillet, men de tabte til Toronto Maple Leafs.
Den sidste kamp i slutspillet mod Maple Leafs blev beskrevet som Thompsons bedste kamp. I den kamp stod Boston og Toronto uafgjort efter tre sædvanlige perioder på 20 minutter. Da kampen var uafgjort, gik den videre til overtid. Efter fem perioder på 20 minutter stod det uafgjort efter fem perioder på 20 minutter. Ved afslutningen af den femte overtidsperiode bad manager Conn Smythe fra Maple Leafs og Art Ross fra Bruins NHL's præsident Frank Calder om at stoppe kampen og afslutte den senere. Calder nægtede. Tidligt i den sjette overtidsperiode blev en aflevering fra Boston-spilleren Eddie Shore opsnappet. Ken Doraty fra Maple Leafs gik på en breakaway, hvilket betød, at han havde pucken og skøjtede mod det andet holds mål uden nogen forsvarsspiller mellem ham og Thompson. Han scorede på Thompson ved 4:46 i den sjette overtidsperiode. Selv om han tabte kampen, blev han hyldet højlydt af fansene i Maple Leaf Gardens. Denne kamp var den næstlængste, der nogensinde er spillet i NHL. Selv om Thompson tabte flere kampe end han vandt i slutspillet, sluttede han med et gennemsnit på 1,23 mål mod mål.
Thompson fik sin anden Vezina Trophy i 1932-33-sæsonen, hvor han lavede 11 shutouts og fik et gennemsnit på 1,76 mål imod. I den næste sæson missede Boston slutspillet. I 1934-35 sæsonen placerede Boston sig på førstepladsen i den amerikanske division. Thompson blev valgt til det andet All-Star-hold for anden gang. Bruins vandt kun én af deres fire playoffkampe. Deres eneste sejr kom, da Thompson havde en shutout. Han sluttede slutspillet med et gennemsnit på 1,53 mål mod mål.
I sæsonen 1935-36 lavede Thompson 10 shutouts, men Boston vandt kun 22 ud af 48 kampe. I den sæson lavede Thompson en assist, hvilket betyder, at han med vilje havde lavet en aflevering til en holdkammerat, som scorede et mål som følge af, at han fik pucken fra ham. På det tidspunkt var det meget sjældent, at en målmand kunne gøre det. I slutningen af sæsonen blev han for første gang udnævnt til første All-Star-holdet. Han vandt også Vezina Trophy for tredje gang. I den sæsons slutspil var Bostons serie mod Toronto Maple Leafs en serie af kontraster. Boston tabte den to-spilede serie med to mål i alt otte mål mod seks. I den ene kamp vandt Boston over Toronto 6-0, men de tabte den anden kamp 8-0.
I 1937-38 spillede Thompson sin sidste hele sæson med Bruins. Han vandt 30 ud af 48 kampe, men Boston tabte til Maple Leafs endnu en gang i slutspillet. I slutningen af sæsonen vandt han sin fjerde og sidste Vezina Trophy, og han blev for anden gang udnævnt til det første All-Star-hold.
Detroit Red Wings
Thompson spillede kun fem kampe i 1938-39-sæsonen, fordi Bruins besluttede at erstatte ham med FrankBrimsek. For at gøre plads til Brimsek blev Thompson handlet til Detroit Red Wings for Normie Smith og 15.000 dollars. Thompson modtog også $1000 fra Boston. Art Ross, der stadig var manager for Bruins, forudsagde, at Thompson ville spille fem år mere for Detroit; han spillede dog kun to år. Selv om Detroit tabte flere kampe end de vandt, nåede de slutspillet i begge sæsoner, men de vandt ikke Stanley Cup. Samlet set spillede Thompson 85 kampe i den regulære sæson for Detroit, hvor han opnåede et resultat på 32-41-12, syv shutouts og et gennemsnit på 2,54 mål mod mål, og i 11 slutspilskampe, hvor han spillede 5-6, med en shutout og et gennemsnit på 2,41 mål mod mål.