Pseudogener i genetik: Definition, funktion, typer og evolution
Opdag pseudogener: hvad de er, hvordan de opstår, deres regulerende roller og de evolutionære historier gemt i såkaldt "junk-DNA".
Pseudogener er gener, der har mistet deres funktion. De har mistet deres genudtryk i cellen eller deres evne til at kode protein. Udtrykket blev opfundet i 1977.
Definition og grundlæggende træk
Pseudogener ligner normale gener i deres DNA-sekvens, fordi de stammer fra et funktionelt forfadergen, men de mangler evnen til at producere et fuldt funktionsdygtigt produkt. Ofte skyldes dette invaliderende mutationer som frameshift-mutationer, præmature stopkodoner, tab af promoter- eller splice-sites eller tab af essentielle regulatoriske elementer. Nogle pseudogener kan også være defekte i deres evne til at kode for RNA (fx rRNA-pseudogener).
Hvordan pseudogener opstår
Pseudogener kan opstå på flere måder:
- Duplikation og degenerering: Et gen kopieres til et andet sted i genomet (duplikation). Den kopi kan gradvist akkumulere mutationer og miste funktion — resultatet er et duplikationsbaseret pseudogen.
- Retrotransposition (processering): Et mRNA transkriberes, omdannes til DNA og indsættes igen i genomet via en reverse transkriptase. Disse processerede pseudogener mangler ofte introner og kan have en poly(A)-hale og korte repeats omkring indsættelsesstedet.
- Unitære pseudogener: Et originalt funktionelt gen akkumulerer mutationer og bliver inaktivt uden at der findes en paralogisk funktionel kopi — altså genets eneste version bliver et pseudogen.
- Mutationer i gener, hvis produkter ikke er nødvendige for organismens overlevelse, kan føre til pseudogenisering — fx hvis selektionstrykket er svagt eller fraværende (mutationer spiller en central rolle).
Typer af pseudogener
- Processerede (retrotransponerede) pseudogener: Mangler introner, kan have poly(A)-hale; opstået via reverse transkription af mRNA.
- Duplikationsbaserede (ikke-processerede) pseudogener: Bevarer ofte intron–eksionstruktur, men bærer invaliderende mutationer.
- Unitære pseudogener: Ingen anden funktionel kopi i genomet; funktionen er tabt i arten.
- rRNA- og tRNA-pseudogener: Inaktive kopier af ikke-kodende RNA-genfamilier.
Mulige funktioner og biologisk betydning
Selvom pseudogener traditionelt blev betragtet som "junk", kan deres DNA- og RNA-produkter have biologiske roller. Pseudogen-DNA kan ligne andre former for ikke-kodende DNA, som har en regulerende funktion. Mulige roller omfatter:
- Transkription til ikke-kodende RNA, som kan regulere nærliggende eller homologe gener.
- Virke som konkurrerende endogene RNA (ceRNA) eller "miRNA-svamp", hvor pseudogen-transkripter binder miRNA'er og derved påvirker reguleringen af det funktionelle gen.
- Kilde til genetisk variation og materiale til gendannelse af nye funktioner (raw material for neofunktionalisering) gennem gensekvensombytning eller genkonversion.
- Indirekte regulering ved at fungere som cis-regulatoriske elementer, enhancere eller insulatorer afhængigt af deres kontekst.
- I nogle tilfælde kan pseudogener blive delvist eller fuldstændigt reaktiveret og producere peptider eller proteiner under særlige forhold.
Evolutionær betydning
Pseudogener indeholder ofte den evolutionære "historie" for deres funktionelle forfædre, fordi de deler en fælles oprindelse. Ligesom Darwin argumenterede for, at to arter havde en fælles forfader efterfulgt af millioner af års evolutionær divergens (se artsdannelse), har et pseudogen og det tilsvarende funktionelle gen også en fælles forfader og har udviklet sig som separate genetiske enheder gennem millioner af år. Derfor fungerer pseudogener som molekylære fossiler, som forskere kan bruge til at estimere tidsrum for duplikationer, transpositionshændelser og niveauet af neutral evolution. Selvom mange pseudogener var blevet omtalt som junk-DNA, viser nyere forskning, at en betydelig andel kan have bevaret eller erhvervet funktioner.
Genomannotation, identifikation og metoder
Identifikation af pseudogener sker primært bioinformatisk ved at sammenligne genomsekvenser med kendte gener for at finde høj sekvenslignende, men ineffektive kopier. Kendetegn ved pseudogener er:
- Tab af åben læseramme (ORF) pga. stopkodoner eller frameshifts.
- Manglende intronstruktur (i processerede pseudogener) eller bevaret intronstruktur (i duplikationspseudogener).
- Fravær af typiske promoter- eller enhancer-sekvenser.
- Bevis for retrotranspositions-signaturer (poly(A), target site duplications).
Eksperimentelt hjælper RNA-sekvensering (RNA-seq) med at afgøre, om et pseudogen transkriberes, og proteomiske analyser kan afsløre potentielle translationsevents. I annoteringsprojekter er det vigtigt at skelne mellem funktionelle genkopier og pseudogener for korrekt variantfortolkning.
Medicinsk relevans og praktiske hensyn
Pseudogener kan påvirke sundhed og sygdom. Transkription af pseudogener er observeret i kræft og andre sygdomme, og ændringer i pseudogenekspression kan regulere niveauet af tumor-suppressorgener eller onkogener. Et kendt eksempel i litteraturen er, hvordan regulatoriske pseudogener kan påvirke PTEN-niveauer via ceRNA-mekanismer (dog omtales specifikke eksempler sjældent uden kontekst here). Derudover kan pseudogener give udfordringer ved sekventering og genanalyse, fordi høj sekvenslighed til funktionelle gener kan føre til fejltolkninger ved læsejustering og variantopkald.
Konklusion
Pseudogener er udbredte i genomer og repræsenterer et spektrum fra helt inaktive sekvenser til elementer med regulerende funktioner. De er både et resultat af genetisk drift og mutation samt et potentiale for evolutionær innovation. Ved at analysere pseudogener kan forskere få indsigt i tidligere genfunktioner, evolutionshændelser og mekanismer for genregulation — og de er derfor mere end blot "genomets affald".
En illustration af de mutationer, der kan forårsage pseudogener. Den menneskelige sekvens er en pseudogen i olfaktor-genfamilien. Chimpanse-sekvensen er den funktionelle ortolog. De vigtigste forskelle er fremhævet
Spørgsmål og svar
Q: Hvad er pseudogener?
A: Pseudogener er ikke-funktionelle gener, der har mistet deres genudtryk i cellen eller deres evne til at kode for protein.
Q: Hvornår blev udtrykket "pseudogener" opfundet?
A: Udtrykket "pseudogener" blev opfundet i 1977.
Q: Hvordan opstår pseudogener?
A: Pseudogener kan opstå som følge af mutationer i et gen, hvis produkt ikke er nødvendigt for organismens overlevelse.
Q: Er DNA'et i pseudogener funktionelt?
A: Selvom det ikke er proteinkodende, kan pseudogeners DNA være funktionelt, og det kan ligne andre former for ikke-kodende DNA, som har en regulerende rolle.
Q: Hvorfor bliver pseudogener ofte betegnet som junk-DNA?
A: Pseudogener betragtes generelt som det sidste stop for genomisk materiale, der skal fjernes fra genomet, så de betegnes ofte som junk-DNA.
Q: Har pseudogener nogen genlignende træk?
A: Ja, de fleste pseudogener har nogle genlignende træk.
Q: Hvilken biologisk og evolutionær historie indeholder pseudogener?
A: Pseudogener indeholder fascinerende biologiske og evolutionære historier i deres sekvenser på grund af et pseudogenes fælles afstamning med et funktionelt gen. På samme måde som Darwin tænkte på to arter som havende en fælles forfader efterfulgt af millioner af års evolutionær divergens, deler et pseudogen og dets tilknyttede funktionelle gen også en fælles forfader og har divergeret som separate genetiske enheder over millioner af år.
Søge