Phillip Allen Sharp (født den 6. juni 1944) er en amerikansk genetiker og molekylærbiolog. Han er især kendt for sine banebrydende bidrag til forståelsen af geners opbygning og for mekanismerne bag RNA-behandling i eukaryote celler. Sharp har gennem hele sin karriere kombineret grundforskning i molekylærbiologi med lederskab i akademi og forskning, og han har spillet en central rolle i at bringe viden om geners struktur og regulering ind i kræftforskning og neurovidenskab.

Han var med til at opdage gensplejsning og delte i 1993 Nobelprisen i fysiologi eller medicin med Richard Roberts for "opdagelsen af, at gener i eukaryoter ikke er sammenhængende strenge, men indeholder introner, og at splejsning af pre-messenger-RNA for at slette disse introner kan ske på forskellige måder, hvilket giver forskellige proteiner fra den samme DNA-sekvens". Opdagelsen af introner og splejsning ændrede grundlæggende biologers opfattelse af, hvordan genetisk information er organiseret i eukaryote organismer og viste, hvordan en enkelt genlocus kan give anledning til flere forskellige proteinprodukter via alternativ splejsning.

Opdagelsen og mekanismen

I slutningen af 1970'erne dokumenterede Sharp og Roberts uafhængigt, at mange eukaryote gener er brudt op i segmenter (exons) adskilt af ikke-kodende sekvenser (introner). Ved at sammenligne DNA og det tilsvarende messenger-RNA viste de, at introner fjernes fra det primære transkript, og at de resterende exons sættes sammen (splejses) for at danne det modne mRNA. Denne proces udføres i cellen af den såkaldte spliceosom, et stort kompleks bestående af små nukleare ribonukleoproteiner (snRNP'er) og associerede proteiner. Fejl i splejsningen eller mutationer i splejsesites kan føre til alvorlige sygdomme, og forståelsen af disse mekanismer har ført til nye diagnostiske og terapeutiske tilgange.

Karriere og forskning

Sharp blev født i Falmouth, Kentucky. Han afsluttede sin ph.d. i kemi ved University of Illinois i Urbana-Champaign i 1969. Efter sin ph.d. arbejdede han på California Institute of Technology indtil 1971, hvor han studerede plasmider og senere genekspression i menneskelige celler på Cold Spring Harbor Laboratory under James Watson. I begyndelsen fokuserede hans gruppe på molekylære redskaber og metoder til at kortlægge og analysere geners struktur, hvilket lagde grundlaget for opdagelsen af splejsning.

I 1974 blev han tilbudt en stilling på MIT af biologen Salvador Luria. Han var direktør for MIT's Center for Cancer Research (nu Koch Institute for Integrative Cancer Research) fra 1985 til 1991; leder af biologiafdelingen fra 1991 til 1999; og direktør for McGovern Institute for Brain Research fra 2000 til 2004. På MIT fortsatte han med at undersøge genregulering, RNA-processering og sammenhænge mellem genudtryk og kræft samt at opbygge institutioner, der kombinerer grundforskning og klinisk anvendelse.

Betydning, indflydelse og anerkendelser

Phillip Sharps arbejde har haft vidtrækkende konsekvenser for molekylærbiologi, medicin og bioteknologi. Opdagelsen af introner og RNA-splejsning ændrede forståelsen af genomers kompleksitet og viste, hvordan biologisk diversitet kan opstå uden tilsvarende stigninger i antallet af gener. Viden om splejsning har medført nye diagnoser for genetiske sygdomme, udvikling af lægemidler, der påvirker splejsning, og metoder i genterapi og RNA-teknologier.

Udover Nobelprisen har Sharp modtaget adskillige andre hædersbevisninger og tjent i mange nationale og internationale råd og akademier. Han har også været en aktiv mentor for generationer af forskere og en fortaler for at føre grundforskning videre til anvendelser inden for kræftforskning og neurovidenskab.

Praktisk betydning

  • Forskning: Bedre metoder til kortlægning af geners struktur og regulering samt nye eksperimentelle teknikker til at studere RNA.
  • Medicin: Forståelse af sygdomme forårsaget af splejsningsfejl (fx visse former for arvelige blodsygdomme og neurodegenerative sygdomme) og målrettede behandlinger, herunder antisense-oligonukleotider og små molekyler, der modulerer splejsning.
  • Bioteknologi: Anvendelser i design af genetiske konstrukter, terapeutiske RNA-molekyler og i udviklingen af diagnostiske tests.

Phillip Allen Sharp står i dag som en central skikkelse i moderne molekylærbiologi — både for sin direkte videnskabelige indsats og for sit arbejde med at bygge institutioner og holde forbindelsen mellem grundforskning og kliniske anvendelser levende.