Phillip Allen Sharp – Nobelprisvindende genetiker, opdagede RNA-splejsning
Phillip Allen Sharp – Nobelprisvindende genetiker, opdagede RNA-splejsning; banebrydende forskning i genekspression og molekylærbiologi, formede moderne genetik.
Phillip Allen Sharp (født den 6. juni 1944) er en amerikansk genetiker og molekylærbiolog. Han er især kendt for sine banebrydende bidrag til forståelsen af geners opbygning og for mekanismerne bag RNA-behandling i eukaryote celler. Sharp har gennem hele sin karriere kombineret grundforskning i molekylærbiologi med lederskab i akademi og forskning, og han har spillet en central rolle i at bringe viden om geners struktur og regulering ind i kræftforskning og neurovidenskab.
Han var med til at opdage gensplejsning og delte i 1993 Nobelprisen i fysiologi eller medicin med Richard Roberts for "opdagelsen af, at gener i eukaryoter ikke er sammenhængende strenge, men indeholder introner, og at splejsning af pre-messenger-RNA for at slette disse introner kan ske på forskellige måder, hvilket giver forskellige proteiner fra den samme DNA-sekvens". Opdagelsen af introner og splejsning ændrede grundlæggende biologers opfattelse af, hvordan genetisk information er organiseret i eukaryote organismer og viste, hvordan en enkelt genlocus kan give anledning til flere forskellige proteinprodukter via alternativ splejsning.
Opdagelsen og mekanismen
I slutningen af 1970'erne dokumenterede Sharp og Roberts uafhængigt, at mange eukaryote gener er brudt op i segmenter (exons) adskilt af ikke-kodende sekvenser (introner). Ved at sammenligne DNA og det tilsvarende messenger-RNA viste de, at introner fjernes fra det primære transkript, og at de resterende exons sættes sammen (splejses) for at danne det modne mRNA. Denne proces udføres i cellen af den såkaldte spliceosom, et stort kompleks bestående af små nukleare ribonukleoproteiner (snRNP'er) og associerede proteiner. Fejl i splejsningen eller mutationer i splejsesites kan føre til alvorlige sygdomme, og forståelsen af disse mekanismer har ført til nye diagnostiske og terapeutiske tilgange.
Karriere og forskning
Sharp blev født i Falmouth, Kentucky. Han afsluttede sin ph.d. i kemi ved University of Illinois i Urbana-Champaign i 1969. Efter sin ph.d. arbejdede han på California Institute of Technology indtil 1971, hvor han studerede plasmider og senere genekspression i menneskelige celler på Cold Spring Harbor Laboratory under James Watson. I begyndelsen fokuserede hans gruppe på molekylære redskaber og metoder til at kortlægge og analysere geners struktur, hvilket lagde grundlaget for opdagelsen af splejsning.
I 1974 blev han tilbudt en stilling på MIT af biologen Salvador Luria. Han var direktør for MIT's Center for Cancer Research (nu Koch Institute for Integrative Cancer Research) fra 1985 til 1991; leder af biologiafdelingen fra 1991 til 1999; og direktør for McGovern Institute for Brain Research fra 2000 til 2004. På MIT fortsatte han med at undersøge genregulering, RNA-processering og sammenhænge mellem genudtryk og kræft samt at opbygge institutioner, der kombinerer grundforskning og klinisk anvendelse.
Betydning, indflydelse og anerkendelser
Phillip Sharps arbejde har haft vidtrækkende konsekvenser for molekylærbiologi, medicin og bioteknologi. Opdagelsen af introner og RNA-splejsning ændrede forståelsen af genomers kompleksitet og viste, hvordan biologisk diversitet kan opstå uden tilsvarende stigninger i antallet af gener. Viden om splejsning har medført nye diagnoser for genetiske sygdomme, udvikling af lægemidler, der påvirker splejsning, og metoder i genterapi og RNA-teknologier.
Udover Nobelprisen har Sharp modtaget adskillige andre hædersbevisninger og tjent i mange nationale og internationale råd og akademier. Han har også været en aktiv mentor for generationer af forskere og en fortaler for at føre grundforskning videre til anvendelser inden for kræftforskning og neurovidenskab.
Praktisk betydning
- Forskning: Bedre metoder til kortlægning af geners struktur og regulering samt nye eksperimentelle teknikker til at studere RNA.
- Medicin: Forståelse af sygdomme forårsaget af splejsningsfejl (fx visse former for arvelige blodsygdomme og neurodegenerative sygdomme) og målrettede behandlinger, herunder antisense-oligonukleotider og små molekyler, der modulerer splejsning.
- Bioteknologi: Anvendelser i design af genetiske konstrukter, terapeutiske RNA-molekyler og i udviklingen af diagnostiske tests.
Phillip Allen Sharp står i dag som en central skikkelse i moderne molekylærbiologi — både for sin direkte videnskabelige indsats og for sit arbejde med at bygge institutioner og holde forbindelsen mellem grundforskning og kliniske anvendelser levende.
Arbejde
Tidligere troede man, at hvert gen på DNA'et kodede for et enkelt protein i en sammenhængende stribe. I 1997 fandt Sharp og Roberts uafhængigt af hinanden ud af, at generne blev opdelt i segmenter, som senere blev kombineret under RNA-processeringen.
Sharp og Roberts beviste, at det kodende DNA er adskilt af strækninger af DNA, som er ikke-kodende. De kodningsafsnit er exoner, og de ikke-kodningsafsnit er introner.
Desuden viste det sig, at denne struktur forekommer i alle højere organismer. Opdagelsen af, at et gen i kunne være til stede i det genetiske materiale som flere forskellige og adskilte segmenter, var revolutionerende.
Den anden del af Sharps arbejde vedrørte genopdeling og gensplejsning. Dette betyder at skære stykker ud af og tilføje stykker til en kodningssekvens. Herved skabes et protein, som fungerer anderledes end den oprindelige version.
Foreslået virkning på udviklingen
Denne form for struktur kan give mulighed for mere fleksible reaktioner på miljøændringer og dermed fremskynde udviklingen. Strukturen kan også være ansvarlig for en række arvelige genetiske defekter.
Her er en vigtig del af den tale, som professor Bertil Daneholt fra Nobelforsamlingen ved Karolinska Instituttet holdt ved Nobelprisen:
"Tidligere troede man, at gener udvikler sig hovedsageligt gennem ophobning af små diskrete ændringer i det genetiske materiale. Men deres mosaikgenstruktur gør det også muligt for højere organismer at omstrukturere generne på en anden, mere effektiv måde. Det skyldes, at gensegmenter - de enkelte dele af mosaikken - i løbet af evolutionen omgrupperes i det genetiske materiale, hvilket skaber nye mosaikmønstre og dermed nye gener. Denne omlægningsproces forklarer formodentlig den hurtige udvikling af højere organismer".
Spørgsmål og svar
Spørgsmål: Hvad er Phillip Allen Sharp kendt for?
A: Phillip Allen Sharp er en amerikansk genetiker og molekylærbiolog, der var med til at opdage gensplejsning og delte Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1993 med Richard Roberts for "opdagelsen af, at gener i eukaryoter ikke er sammenhængende strenge, men indeholder introner, og at splejsning af pre-messenger-RNA for at slette disse introner kan ske på forskellige måder og give forskellige proteiner fra den samme DNA-sekvens".
Spørgsmål: Hvor blev Phillip Allen Sharp født?
A: Phillip Allen Sharp blev født i Falmouth, Kentucky.
Spørgsmål: Hvornår afsluttede han sin ph.d.?
Svar: Han afsluttede sin ph.d.-grad i kemi ved University of Illinois i Urbana-Champaign i 1969.
Spørgsmål: Hvilken forskning foretog han efter sin ph.d.?
Svar: Efter at have afsluttet sin ph.d. arbejdede han på California Institute of Technology indtil 1971, hvor han studerede plasmider og senere genekspression i menneskelige celler på Cold Spring Harbor Laboratory under James Watson.
Spørgsmål: Hvordan endte han på MIT?
A: I 1974 blev han tilbudt en stilling på MIT af biologen Salvador Luria.
Spørgsmål: Hvilke stillinger har Philip haft på MIT?
Svar: Han var direktør for MIT's Center for Cancer Research (nu Koch Institute for Integrative Cancer Research) fra 1985 til 1991, leder af biologiafdelingen fra 1991 til 1999 og direktør for McGovern Institute for Brain Research fra 2000 til 2004.
Søge