Telomerase — enzym, funktion og betydning for aldring og kræft

Lær hvordan telomerase — enzymet der genopbygger telomerer — påvirker aldring og kræft, dets funktion, mekanismer og terapeutiske potentiale.

Telomerase er et RNA-protein, som er et enzym. Det tilføjer DNA-sekvensgennemgange ("TTAGGG" hos alle hvirveldyr) til enden af DNA-strengene i telomerområderne.

Telomererne er engangsbuffere, der blokerer enderne af eukaryote kromosomer. De er et område med gentagne nukleotider, der indeholder ikke-kodende DNA. Telomerer ødelægges under celledelingen og genskabes af enzymet telomerase.

Telomerernes funktion er at undgå tab af vigtigt DNA fra kromosomernes ender. Hver gang kromosomet kopieres, går 100-200 meningsløse nukleotider tabt, hvilket ikke skader organismens DNA. Så telomererne forkortes efter hver replikationscyklus og genoprettes derefter til deres rette længde af telomerase. Telomeraser bærer deres eget RNA-molekyle, som bruges som skabelon til at forlænge telomererne.

Den sovjetiske biolog Alexey Olovnikov forudsagde for første gang i 1973, at der findes en kompensationsmekanisme (en "fix") for telomerforkortning. Han foreslog også telomerhypotesen om aldring og telomerens forbindelse til kræft.

Telomerase blev opdaget af Carol Greider og Elizabeth Blackburn i 1984 i ciliaten Tetrahymena. Sammen med Jack Szostak modtog Greider og Blackburn i 2009 Nobelprisen i fysiologi eller medicin for deres opdagelse.

Struktur og hvordan telomerase virker

Telomerase er et riboprotein, dvs. et kompleks af protein og RNA. De vigtigste komponenter er:

• TERT – telomerase reverse transcriptase, det katalytiske protein med revers transkriptase-aktivitet.
• TERC (eller TR) – det medfølgende RNA, som fungerer som skabelon til at tilføje gentagelsen "TTAGGG" til kromosomenderne.
• Adskillige hjælpeproteiner (f.eks. dyskerin, NOP10, NHP2, GAR1, TCAB1), som stabiliserer komplekset og sørger for korrekt samling og lokalisering i nukleolus/Cajal-legemer.

Funktionelt virker telomerase ved at genkende den enkeltstrengede 3'-ende af et telomer, basepare det mod TERC-skabelonen og sætte nye gentagelser på ved hjælp af TERTs revers transkriptasefunktion. Derved gendannes telomerernes længde, som ellers forkortes ved den normale replikation (end-replikationsproblemet).

Hvor udtrykkes telomerase?

Telomeraseaktivitet er typisk høj i:

• Germinalceller (æg- og sædceller)
• Fosterceller og mange voksne stamceller (fx hæmatopoetiske stamceller).
• Aktiverede lymfocytter (immunresponser kræver kortvarig telomerase-opregulering).

I de fleste differentierede, somatiske celler er telomeraseaktiviteten meget lav eller fraværende, hvilket fører til gradvis telomerkortning og til sidst replicativ senescens (cellealdring) eller apoptose.

Betydning for aldring

Telomerforkortning menes at være én mekanisme bag cellulær aldring: når telomererne bliver for korte, registrerer cellen dette som DNA-skade og går i senescens eller dør. Dette bidrager til vævsfunktionernes nedsættelse over tid. Samtidig er sammenhængen mellem organismens totale aldring og telomerlængde kompleks og påvirkes af arvelige faktorer, livsstilsfaktorer (rygning, stress, inflammation), samt reparations- og vedligeholdelsesmekanismer.

Terapeutisk aktivering af telomerase er blevet foreslået som en måde at bremse visse aldersrelaterede forandringer på, men langtidseffekter er usikre, og øget telomeraseaktivitet kan øge risikoen for kræft.

Telomerase og kræft

En af kræftens karakteristika er evnen til ubegrænset celledeling. Cirka 85–90% af alle tumorer genaktiverer telomerase, så kræftceller kan vedligeholde deres telomerer og dele sig ubesværet. De resterende tumorer bruger ofte en alternativ længdeerstatningsmekanisme, kaldet ALT, som bygger på homolog rekombination.

Relevante mekanismer for telomerase-aktivering i kræft inkluderer:

• Mutationer i TERT-promotoren som fører til øget transkription af TERT (f.eks. i melanomer, gliomer, blærecancer).
• Epigenetiske ændringer og aktivering af transkriptionsfaktorer.
• Kromosomomarrangementer, som bringer aktive enhancere i nærheden af TERT.

Fordi telomerase er aktiv i de fleste kræftformer men ikke i langt de fleste normale celler, er enzymet et attraktivt mål for kræftterapi. Der forskes i telomerasehæmmere (f.eks. oligonukleotid-baserede lægemidler som imetelstat), telomerasevacciner og småmolekylære hæmmere. Det er dog udfordrende at slå kræftcellerne ihjel uden at skade raske stamceller.

Arvelige sygdomme og klinisk betydning

Mutationer i telomerase-komponenter eller i proteiner, der vedligeholder telomerer (f.eks. dyskerin), kan føre til telomeropathier. Eksempler:

• Dyskeratosis congenita – en sygdom med tidlig vævsdegeneration, knoglemarvssvigt og øget kræftrisiko.
• Idiopatisk pulmonal fibrose og aplastisk anæmi – begge kan være forbundet med forkortede telomerer pga. arvelige mutationer.

Målemetoder og forskningsværktøjer

• TRAP-assay (telomeric repeat amplification protocol) bruges til at måle telomeraseaktivitet i celleprøver.
• Måling af telomerlængde kan foretages med qPCR, Southern blot (TRF) eller single telomere length analysis (STELA).

Sikkerheds- og etiske overvejelser

Aktivering af telomerase i normale celler kan teoretisk forlænge cellers levetid, men øger også risikoen for oncogenese. Derfor er terapeutiske tiltag, der ændrer telomerase-aktivitet, både lovende og risikofyldte. Kliniske forsøg og videre forskning er nødvendige for at afveje fordele og risici.

Opsummering

Telomerase er et centralt enzym for vedligeholdelse af kromosomender, kritisk for stamcellers og germinalcellers funktion, tæt forbundet med både aldring og kræft. Forståelse af telomeraseens struktur, regulering og rolle i sygdom giver muligheder for diagnostik og behandling, men også store udfordringer med hensyn til sikkerhed og bivirkninger.

Spørgsmål og svar

Spørgsmål: Hvad er telomerase?

Spørgsmål: Hvad er telomerer?

Spørgsmål: Hvad er telomerernes funktion?

Spørgsmål: Hvem forudsagde først en kompensationsmekanisme for telomerforkortning?

Spørgsmål: Hvem opdagede telomerase?

Spørgsmål: Hvad blev Greider, Blackburn og Szostak belønnet for?

Søg efter bogstav