NHA
Den 17. februar 1910 spillede Chicoutimi Hockey Club en uformel kamp mod Montreal Canadiens, et professionelt hold i National Hockey Association. Selvom de spillede mod et svagere hold, scorede Canadiens ikke et mål og tabte kampen. Dette fik Joseph Cattarinich, målmand for Canadiens, til at overbevise sit hold om at tilbyde Georges Vézina, som var Chicoutimis målmand, en prøveperiode. Vézina afviste i første omgang tilbuddet og blev i Chicoutimi, indtil Canadiens senere vendte tilbage i december samme år. Denne gang overtalte de Georges sammen med sin bror Pierre til at komme til Montreal. De to Vézina-brødre ankom den 22. december 1910. Mens Pierre ikke kom med på holdet, imponerede Georges Canadiens, især med brugen af sin stav til at blokere skud. Vézina fik en kontrakt på 800 C$ pr. sæson og fik sin professionelle debut den 31. december 1910 mod Ottawa Senators. Han skulle spille alle seksten kampe for Canadiens i 1910-11-sæsonen, hvor han sluttede med otte sejre og otte nederlag, mens han gav færrest mål i ligaen.
I den følgende sæson havde Vézina igen færrest mål imod i ligaen, og vandt otte kampe, mens de tabte ti kampe. Vézina fik sin første shutout i karrieren i sæsonen 1912-13, da han besejrede Ottawa med 6-0 den 18. januar 1913, hvilket var en af hans ni sejre i sæsonen. Canadiens sluttede på førstepladsen i NHA for første gang i 1913-14, i en uafgjort med Toronto Blueshirts. Igen førte Vézina ligaen med færrest mål imod, mens han lavede tretten sejre og syv nederlag. I henhold til NHA-reglerne skulle holdet på førstepladsen spille i Stanley Cup-finalen, men på grund af den uafgjorte førsteplads måtte Canadiens spille en serie på to kampe med to mål i alt mod Toronto. Vézina lukkede Blueshirts ud i den første kamp, en 2-0 sejr til Montreal, men lukkede seks mål ind i den anden kamp, hvilket gav Blueshirts mulighed for at spille om Stanley Cup, som de også vandt.
Efter at have tabt fjorten kampe og sluttet sidst i NHA i 1914-15 vandt Vézina og Canadiens 16 kampe i sæsonen 1915-16, og holdet endte på førstepladsen i ligaen. Som ligaens ledere blev Canadiens udvalgt til at spille i Stanley Cup-finalen i 1916, hvor de spillede mod Portland Rosebuds, mestrene fra den rivaliserende Pacific Coast Hockey Association. Canadiens besejrede Rosebuds med tre kampe mod to i serien bedst af fem kampe og vandt dermed Stanley Cup for første gang i holdets historie. Vézinas anden søn blev født natten til den femte kamp, hvilket sammen med en bonus på 238 dollars, som hvert medlem af Canadiens modtog for mesterskabet, fik ham til at betragte serien som den bedste del af hans karriere. I den følgende sæson førte Vézina igen NHA med færrest mål imod, hvilket var fjerde gang på syv år, og han hjalp Canadiens til igen at nå Stanley Cup-finalen, hvor de tabte til Seattle Metropolitans.
NHL
NHA blev erstattet af National Hockey League (NHL) i november 1917, og Vézina og Canadiens blev medlem af den nye liga. Den 18. februar 1918 blev han den første målmand i NHL-historien, der fik en shutout ved at besejre Torontos med 9-0. Den 28. december 1918 blev han den første målmand til at få en assist på et mål af Newsy Lalonde, som havde taget pucken efter en redning af Vézina. Han sluttede sæsonen med tolv sejre og lukkede færrest mål ind mod ham. Vézina satte også en rekord, som blev delt med Clint Benedict fra Ottawa Senators, for færrest shutouts, der skulle til for at føre ligaen i den kategori, med en.
I 1918-19 vandt Vézina ti kampe og hjalp Canadiens med at besejre Ottawa Senators i NHL-slutspillet for at få mulighed for at spille om Stanley Cup mod PCHA-mesteren, Seattle Metropolitans. De to hold blev afholdt i Seattle, og de to hold stod lige i serien bedst af fem, da den blev aflyst på grund af den spanske influenzaepidemi, hvilket var første gang, Stanley Cup'en ikke blev uddelt. I de ti slutspilskampe før aflysningen havde Vézina vundet seks kampe, tabt tre og spillet uafgjort en, med en shutout. Vézina havde næsten identiske resultater i de to følgende sæsoner, med tretten sejre og elleve nederlag og et målgennemsnit på over fire i både 1919-20 og 1920-21. Han vandt tolv kampe i den følgende sæson, da Canadiens igen ikke formåede at kvalificere sig til Stanley Cup.
Efter at have vundet tretten kampe i 1922-23 førte Vézina Canadiens ind i NHL-slutspillet, hvor de tabte to kampe med to mål til Ottawa Senators, som vandt Stanley Cup. I den følgende sæson vendte Vézina tilbage til at føre ligaen i færrest mål imod. Hans gennemsnit på 1,97 mål pr. kamp var første gang, at en målmand havde et gennemsnit på under to mål imod pr. kamp. Med endnu en sæson med tretten sejre i 1923-24 nåede Canadiens frem til NHL-slutspillet, hvor de igen mødte Ottawa Senators. Denne gang vandt Canadiens serien, hvorefter de besejrede Vancouver Maroons fra PCHA, inden de nåede Stanley Cup-finalen for første gang i fem år. Vézina og Canadiens spillede mod Calgary Tigers fra Western Canada Hockey League og vandt den bedste af tre serier med to kampe mod nul, idet Vézina scorede en shutout i den anden kamp. Mesterskabet var Canadiens' første som medlem af NHL og det andet som klub. Efter en sæson med sytten sejre i 1924-25, hvor Vézina havde et gennemsnit på 1,81 mål mod mål og dermed igen var førende i ligaen, nåede Canadiens frem til Stanley Cup-finalen. Canadiens kvalificerede sig først, efter at Hamilton Tigers, mesterne i den regulære sæson, blev suspenderet for at nægte at spille i slutspillet, medmindre de fik mere i løn. Canadiens tabte serien mod Victoria Cougars med tre kampe mod en.
Da Vézina vendte tilbage til Montreal til træningslejren for sæsonen 1925-26, var han tydeligt syg, men sagde intet om det. Ved Canadiens første kamp den 28. november mod Pittsburgh Pirates havde han tabt 35 pund i løbet af seks uger og havde en feber på 102 Fahrenheit. Alligevel gik han på isen og gennemførte første periode uden at lukke et mål ind. Vézina begyndte at kaste blod op i pausen, inden han vendte tilbage til starten af anden periode. Derefter faldt han sammen i sit målområde og forlod kampen, og den tidligere amerikanske OL-keeper Alphonse Lacroix tog hans plads.
Dagen efter kampen fik Vézina konstateret tuberkulose og blev rådet til at vende hjem. Han tog en sidste tur ind i Canadiens' omklædningsrum den 3. december for at sige et sidste farvel til sine holdkammerater. Dandurand ville senere beskrive Vézina som siddende i sit hjørne af omklædningsrummet med "tårer trillende ned ad kinderne". Han kiggede på sine gamle puder og skøjter, som Eddie Dufour [Canadiens træner] havde arrangeret i Georges' hjørne. Så bad han om en lille tjeneste - den trøje, han havde haft på i den sidste World Series." Vézina vendte tilbage til sin hjemby Chicoutimi sammen med sin kone Marie, hvor han døde tidligt om morgenen den 27. marts 1926 på l'Hôtel-Dieu. Selv om han kun spillede én periode for Canadiens i hele sæsonen, betalte holdet hele hans løn på 6.000 dollars, hvilket viste, hvor vigtig Vézina havde været for holdet.