GABA — hæmmende neurotransmitter: funktion, virkning og betydning

GABA er gamma-aminosmørsyre (γ-aminosmørsyre). Det er en neurotransmitter i pattedyrs centralnervesystem og fungerer som den primære hæmmende neurotransmitter i det voksne hjerne- og rygmarvsvæv. Når et neuron modtager exciterende input, øges sandsynligheden for, at det affyrer et aktionspotentiale. En hæmmende neurotransmitter som GABA reducerer denne sandsynlighed ved at gøre membranpotentialet mere negativt (hyperpolarisere), typisk ved at åbne kloridkanaler, så cellen bliver mindre tilbøjelig til at sende videre signalet. Dermed svækkes den samlede neuronal aktivitet.

GABA regulerer, hvor meget neuroner i centralnervesystemet vil blive stimuleret hos mennesker og andre pattedyr. Det er afgørende for at opretholde balancen mellem excitation og inhibition i hjernen, hvilket påvirker funktioner som søvn, angstniveau, motorisk kontrol og indlæring. Hos mennesker bidrager GABA også til reguleringen af muskeltonus. Hos insekter virker GABA typisk også hæmmende via GABA-gatede kloridkanaler, og disse receptorer er mål for visse insekticider (fx fipronil), hvilket viser, at GABAs funktion i nervesystemet er vigtig på tværs af dyregrupper.

Selv om GABA kemisk set er en aminosyre, omtales det sjældent som sådan i det videnskabelige eller medicinske samfund. Udtrykket "aminosyre" bruges oftest om alfa-aminosyrer, der indgår i proteiner, hvilket GABA ikke er. Proteiner bygges ikke af GABA.

Dannelse og omsætning

GABA dannes i neuroner ved decarboxylering af glutamat gennem enzymet glutamat-decarboxylase (GAD). Denne reaktion kræver pyridoxal-5'-fosfat (vitamin B6) som cofaktor. Efter frigivelse i synapsespalten hæmmes GABAs virkning ved reoptag i nerveceller og gliaceller samt ved enzymatisk nedbrydning. GABA nedbrydes primært af GABA-transaminase (GABA-T) til succinylsemialdehyd, som videre omdannes og kan indgå i tricarboxylsyrecyklus (TCA).

Receptorer og virkning

GABA virker gennem flere receptorundergrupper:

• GABA_A-receptorer: Ionotrope receptorer der åbner kloridkanaler og giver hurtig, kortvarig hæmning. Disse receptorer er mål for benzodiazepiner, barbiturater, alkohol og mange bedøvelsesmidler.
• GABA_B-receptorer: Metabotrope (G-protein-koblede) receptorer, der medierer langsommere og vedvarende hæmmende virkninger, fx ved at nedsætte calciumindstrømning eller øge kaliumudstrømning. Baclofen er et eksempel på et GABA_B-agonistisk lægemiddel.
• GABA_ρ (tidligere kaldet GABA_C): Findes bl.a. i nethinden og er ionotrop med særlige farmakologiske egenskaber.

Udvikling og kloridtransport

I den udviklende hjerne kan GABA have en eksiterende effekt hos nyfødte og fostre. Det skyldes, at udviklingsneuroner typisk har højere intracellulær kloridkoncentration, styret af transportproteiner som NKCC1 og KCC2. Over tid øges KCC2-aktiviteten, intracellulært klorid falder, og GABA skifter funktion til at blive hæmmende i den modne hjerne. Denne overgang er vigtig for korrekt neural modning og netværksdannelse.

Klinisk betydning og farmakologi

Forstyrrelser i GABA-erg signalering er impliceret i en række tilstande: epilepsi (nedsat inhibition kan fremme anfald), angstlidelser, søvnforstyrrelser, spasticitet og nogle bevægelsesforstyrrelser. Mange lægemidler påvirker GABA-systemet:

• Benzodiazepiner (angst, søvn): øger GABA_A-receptorens effekt.
• Barbiturater og visse anestetika: forstærker GABA_A-medieret inhibition.
• Baclofen: GABA_B-agonist, bruges mod spasticitet.
• Vigabatrin: hæmmer GABA-T og øger GABA-niveauer, anvendes i visse former for epilepsi.
• Tiagabin: hæmmer GABA-genoptag, øger extracellulære GABA.

Undersøgelse og måling

GABA-niveauer kan måles ikke-invasivt i mennesker med proton-magnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS), hvilket bruges i forskning til at undersøge ændringer i neurokemi ved psykiatriske og neurologiske sygdomme. Biokemiske analyser af væv eller cerebrospinalvæske bruges også i forskning og ekspertklinikker.

Opsummering

GABA er central for hjernens evne til at regulere signaler og undgå overaktivering. Dets funktion som hovedsageligt hæmmende neurotransmitter er afgørende for normal hjernefunktion, forbindelsesmønstre under udvikling og som mål for mange vigtige lægemidler. Selvom det er en aminosyre, indgår GABA ikke i proteiner og omtales derfor ofte særskilt i biologiske og medicinske sammenhænge.