Om Prakash (Shah Rukh Khan) er en ung kunstner i 1970'ernes filmindustri. Han og hans ven Pappu (Shreyas Talpade) forsøger at få succes i filmbranchen. Om's mor, Bela Makhija (Kirron Kher), inspirerer og opmuntrer sin søn til at blive en succes. Han drømmer om at blive en "helt" en dag på det store lærred. Han er forelsket i landets hjertebarn og filmskuespillerinde Shanti (Deepika Padukone), som er meget succesfuld og berømt. Om tager til premieren på hendes kommende film Dreamy Girl med Shanti i hovedrollen og sniger sig ind og hævder, at han er skuespilleren Manoj Kumar. Ved en anden lejlighed, under en optagelse af en film, hvor Om optræder som juniorartist, opdager han, at Shanti er fanget midt i en ildscene, som går over gevind. Om springer ind og redder hende, da ingen andre gør det. Shanti er meget taknemmelig, og de bliver gode venner. Om spørger hende, om hun vil mødes med ham en aften, og hun indvilliger. Om er ekstatisk og planlægger en vidunderlig aften for hende - han bruger rekvisitter og et filmsæt og flere baggrunde i et studie for at bejle til hende. Han fortæller hende, at hun fortjener al lykke i verden; alt hun skal gøre er at spørge. Hun siger til ham, at det vil hun gøre, og går pludselig væk og efterlader Om forvirret. Den følgende dag forsøger Om at tale med Shanti på en film, men hun ser meget optaget ud. Han følger efter hende ind i et sminkerum for at tale med hende, men ender med at høre hende skændes med topproducenten Mukesh (Arjun Rampal) om et af Mukeshs nylige løfter om at gifte sig med en forretningsmands datter til gengæld for finansiering af en film. Om er chokeret over at høre, at Shanti faktisk er hemmeligt gift med Mukesh, og både Om og Mukesh bliver overrasket over at høre, at Shanti er gravid med Mukeshs barn. Mukesh insisterer på, at hans forhold til Shanti skal holdes hemmeligt, for hvis branchen finder ud af, at hun er gift, vil det ikke kun være slut med hendes karriere, men også med hans kommende film Om Shanti Om med Shanti i hovedrollen, som netop var blevet lovet at blive finansieret af den nævnte forretningsmand. Hvis det kommer frem, at hun er gift, er han bange for, at hun vil blive meget upopulær, og at finansieringen vil blive afbrudt. Shanti er ligeglad og kræver, at de bliver gift offentligt og gør deres forhold officielt. Mukesh giver endelig efter og lover hende, at de snart vil gøre det offentligt. Om er knust over denne situation og tager hjem med tungt hjerte. En aften ser Om, at Mukesh eskorterer Shanti til optagelserne af Om Shanti Om. Han venter nysgerrigt indenfor og lytter med på parrets samtale. Mukesh fortæller Shanti, at han for hendes lykke vil aflyse filmen, afsløre deres ægteskab for offentligheden og holde et storslået bryllup her på dette spektakulære sæt under lysekronen og derefter ødelægge sættet, efter at de har holdt bryllupsceremonien her. Shanti bryder ud af vantro og glæde, og Om går ubemærket ud. Så viser Mukesh sit sande ansigt. Han viser sin vrede og frustration over Shanti's konstante krav om at gøre deres forhold offentligt. Han holder hende ansvarlig for hans økonomiske tab og for aflysningen af denne film, som kunne have gjort ham til en meget rig mand. Derefter skubber Mukesh Mehra til Shantipriya, sætter ild til filmens sæt og går ud og efterlader Shanti fanget indenfor. Hun tigger og beder ham om at lukke ham ud, men han går væk fra det brændende sæt. Om er vidne til dette og skynder sig til Shanti's hjælp, men før han kan gøre noget, kommer Mukesh's bodyguards og tæsker ham så meget, at han ikke engang kan rejse sig op. Efter at de er gået, kan Om dog bryde ind i kulissen, men kan ikke nå frem til Shanti, men en gaseksplosion blæser ham ud af kulissen, hvorefter kulissen eksploderer med Shanti i den. Om, der er slået, forbrændt og halvt død, bliver ramt af en bil, der tilhører Rajesh Kapoor (Javed Sheikh), en kendt skuespiller, som kører sin gravide kone (Asawari Joshi) på hospitalet. Rajesh tager også Om med på hospitalet, men han dør på operationsbordet. Få øjeblikke senere bliver Rajesh Kapoors søn født, og uden at vide hvem manden, han ramte med sin bil, var, giver Kapoor sin søn navnet Om. Resten af filmen er akkelleret 30 år, til Om Kapoors liv, som er Om Prakashs reinkarnation.Om Kapoor er en populær filmstjerne og lever et ekstravagant liv. Han lider af intens pyrofobi, et levn fra sit tidligere liv som Om Prakash, hvilket afsløres, da han optager en sang (Dard-e-Disco) i sin film. Under en locationjagt til Om's næste film vælger Om og hans hold resterne af det nedbrændte Om Shanti Om-set. Så snart han ser settet, begynder Om at huske bidder af sit tidligere liv og ser et syn af Shanti, der tilstår sin graviditet til Mukesh, hvilket Om selv overhørte i sin sidste fødsel. Ved en prisuddeling holder han Om Prakashs tale, og Pappu, der nu er blevet en gammel mand, ser prisuddelingen i tv og bliver mindet om Om Prakash. Til en fest, som Rajesh arrangerer for at fejre Om's anerkendelse, møder han Mukesh, som har været en af Hollywoods førende producenter i de sidste 30 år. Om husker sit tidligere liv fuldt ud og har et følelsesladet gensyn med Bela og Pappu. For at hævne Shanti's død udtænker Om en plan sammen med Pappu og flere andre og beslutter sig for at lave en remake af filmen Om Shanti Om sammen med Mukesh (som han overtaler til at producere filmen). Under auditionen til Shanti's rolle møder holdet Sandhya (med kælenavnet Sandy), en stor fan af Om, som er en Shantipriya-look-alike. Om og holdet træner Sandy til at spille Shanti og lancerer derefter deres plan: Om leger tankespil med Mukesh ved at tage ham med til det restaurerede sæt af Om Shanti Om og derefter lade Sandy opføre sig som Shanti for at få Mukesh til at tro, at Shanti er vendt tilbage som et spøgelse. Deres plan går imidlertid i vasken, da Mukesh ser Sandy løbe væk fra settet og jagter hende. Mens hun løber, skærer Sandy sig i armen på en lampe og afslører for Mukesh, at Shanti ikke er vendt tilbage, og at Om snød ham. Da Mukesh har opdaget Om's plan, konfronterer han ham, og de begynder at slås. Pludselig dukker Sandy op og fortæller historien om den nat, hun døde: Efter at ilden var slukket, kom Mukesh tilbage efter hendes lig, men hun var i live og trak vejret, så han begravede hende levende under jorden under lysekronen. Mukesh forsøger at skyde Sandy, Om rammer og afvæbner Mukesh, og der opstår et slagsmål mellem dem, som resulterer i, at der igen går ild i kulissen. Da Mukesh forsøger at dræbe Sandy, tager Om Mukeshs pistol og skyder ham i benet. Mukesh lander lige under den lysekrone, som han og Shanti skulle giftes under; Om løfter hånden for at skyde Mukesh en gang for alle, men Sandy stopper ham og peger opad, hvor den hængende lysekrone er. Da de kigger op, falder lysekronen ned på Mukesh og dræber ham. Herefter ser en forvirret Om på Sandy, som har et tilfreds smil på læben. Om er chokeret over at se en anden Sandy dukke op sammen med Pappu og Anwar; det er da han indser, at den "Sandy", som han og Mukesh så, i virkeligheden var Shantipriyas spøgelse. Alt falder på plads, og Om forstår alle tidligere uforklarlige hændelser. Om kigger tilbage til det sted, hvor spøgelset var, og fanger endnu et glimt af hende, der grådigt siger et sidste farvel, inden hun forsvinder op ad trappen. Filmen slutter med at alle filmens stjerner kommer ud af en limousine, som om de skal til en filmpremiere. Den sidste person, der kommer, er instruktøren Farah Khan. Da hun kommer ud, er der ingen til stede, og folk er ved at rydde op.
